PATOLOGÍA CEREBRAL Y SUS REPERCUSIONES COGNITIVAS EN EL SÍNDROME DE DOWN

Jesús Flórez

Laboratorio de Neurobiología del Desarrollo
Departamento de Fisiología y Farmacología
Facultad de Medicina, Universidad de Cantabria
Santander

El exceso de carga génica derivado de la presencia de un cromosoma extra del par 21, o de una parte importante de él, provoca un desequilibrio en la acción generadora de proteínas que los genes tienen. Es bien sabido que no todos los genes de un individuo se expresan; algunos permanecen silentes durante toda la vida o se expresan solamente durante un determinado periodo de la vida. Algunos genes participan en la expresión de proteínas de células pertenecientes a casi todos los órganos y aparatos, mientras que otros restringen su actividad a pocos o sólo un órgano. Además, hay genes pertenecientes a un cromosoma cuya función, sin embargo, va a depender de la actividad de otros genes situados en ese o en otros cromosomas. Por último, algunas de las acciones de los genes pueden ser compensadas por las de otros genes.

Tal diversidad de situaciones por parte de los genes provoca una enorme variedad en su incidencia sobre las características fenotípicas de un individuo, de forma que, aunque en la trisomía del par 21 exista en conjunto una sobreexpresión de los genes del cromosoma 21, su incidencia real y particular varía extraordinariamente entre una persona y otra; dependerá de cuáles sean activos y cuáles no y de qué interacción establezcan con los demás genes de su genoma. Ésa es la causa de que las manifestaciones fenotípicas de las personas con síndrome de Down sean tan distintas unas de otras, incluida la deficiencia mental.

El desequilibrio originado por el exceso de carga génica es permanente durante toda la vida del individuo, si bien su influencia será distinta según el momento o fase de la vida en que opere y el órgano sobre el que incida. Por ejemplo, hay alteraciones que se establecen en fases muy tempranas de la época fetal y originan alteraciones en la conformación de ciertos órganos, como puede ser el corazón; en cambio, otras aparecen más tardíamente y se limitan a un solo órgano, como puede ser una alteración tiroidea que aparezca en la edad adulta.

Entre los cuadros patológicos de los diversos órganos en el síndrome de Down destacan los del cerebro como causa de la discapacidad intelectual. Aparece siempre en mayor o menor proporción, porque los procesos de formación y desarrollo del cerebro son tan variados y complejos que sin duda dependen de la acción e interacción de numerosos genes situados en todos los cromosomas. Ésta es la razón de que toda trisomía, cualquiera que sea el par cromosómico responsable, curse con deficiencia mental. Y aunque el cromosoma 21 es el más pequeño de los que existen, aporta genes suficientes como para que su desequilibrio repercuta en una alteración del desarrollo del sistema nervioso. Pero, por las razones que antes se han expuesto, la repercusión de la trisomía 21 sobre el cerebro de una persona determinada será muy individual: dependerá de cuáles sean los genes que realmente actúen en exceso y desequilibren la normal formación de los diversos elementos del cerebro, y ya hemos insistido que éste es un determinante altamente individualizado.

La genética molecular va detectando en el cromosoma 21 un número creciente de genes que se expresan con particular intensidad en el cerebro y que probablemente desempeñan un importante papel en su desarrollo (p. ej., los genes MNB, SIM-2). Otros tienen papeles más discretos y pueden limitarse a regular acciones metabólicas cuya alteración va incidiendo lenta y solapadamente sobre la función neuronal, resultando más difícil la valoración de su repercusión de su actividad (Kola y Hertzog, 1998).

El desarrollo completo del cerebro abarca todo un conjunto de procesos responsables de la formación de las neuronas y demás células que constituyen el sistema nervioso, de su desplazamiento y migración desde el punto de origen, del crecimiento de sus prolongaciones (dendritas y axones), de la formación de la vaina de mielina que envuelve a los axones y contribuye a la transmisión nerviosa, de la formación y constitución de sinapsis como centros fundamentales de la conexión entre una neurona y otra, de la muerte y eliminación natural de un cierto número de neuronas y sus sinapsis, de los procesos de diferenciación y organización funcional. Hay todo un desarrollo progresivo y selectivo que conduce a la organización ordenada y programada de redes y circuitos cerebrales formados por las neuronas y sus conexiones.

Pero, además de esta evolución programada, existe en cada individuo un numeroso conjunto de factores personales (externos e internos) que moldean y modifican hasta cierto grado el desarrollo cerebral, de acuerdo con las plasticidad que las neuronas poseen. Las modificaciones producidas en el ambiente físico y electroquímico a lo largo del desarrollo condicionan la configuración definitiva y estable del complejo entramado nervioso. Las posibilidades de configuración son mayores, lógicamente, en las etapas más tempranas de la vida y van reduciéndose después, pero la plasticidad neuronal siempre deja un margen de maniobra que permite modular la actividad en un sentido determinado a lo largo de la vida.

Desconocemos las claves neurobiológicas exactas que dictan la existencia de una disfunción cerebral en el síndrome de Down. Se admite actualmente que dicha disfunción es el resultado de una alteración en el desarrollo del cerebro, o en el proceso de degeneración neuronal, o de ambos procesos que actúan de manera interrelacionada.

A lo largo de las primeras semanas de vida intrauterina hay una abundante producción de neuronas que habrán de emigrar, ubicarse y conectarse conforme a patrones bien establecidos para ir conformando las diversas estructuras y núcleos del sistema nervioso. Dentro de cada estructura, su ubicación y relación con las células adjuntas no es al azar sino que viene establecida por un conjunto de fuerzas de carácter genético y epigenético (ambiental).

Ahora bien, el número de neuronas que se genera inicialmente supera con creces el número de neuronas que han de permanecer activas y funcionales, lo que significa que en propio periodo de desarrollo existe un proceso de muerte neuronal bien programada, por el que las neuronas autolimitan su número y su función. Este proceso, llamado apoptosis, es también el resultado de varias influencias que se complementan. En primer lugar, las células poseen genes que favorecen el desencadenamiento de los mecanismos de autodestrucción neuronal, y su acción se ve contrarrestada o compensada por la acción de otros genes que limitan dichos mecanismos, por lo que la prevalencia de la acción de los primeros sobre la de los segundos originará tendencia a la muerte neuronal (Flórez, 1998). En segundo lugar, el exceso de neuronas durante la organogénesis cerebral crea una auténtica competencia entre ellas para beneficiarse de los elementos tróficos presentes en sus ambientes; la neurona que no los consiga, sucumbe. En tercer lugar, la neurona va produciendo constantemente compuestos tóxicos que habitualmente son contrarrestados por mecanismos de protección; pero si la producción de determinados elementos tóxicos (p. ej., radicales libres) es excesiva como consecuencia de la sobreexpresión de genes, predominará la acción tóxica que facilitará la muerte neuronal.

Sean cuales fueren los mecanismos responsables, en los cerebros de las personas con síndrome de Down se aprecian alteraciones de manera constante, por más que sean varias en su ubicación y extensión .

Hasta hace pocos años, los estudios morfológicos del cerebro se realizaban mediante autopsia. En el nacimiento no suelen apreciarse anomalías neuropatológicas macroscópicas en el cerebro de los bebés con síndrome de Down, que se hacen más evidentes conforme avanzan los primeros meses. El peso del cerebro es casi normal en el momento del nacimiento, pero al avanzar la edad suele aumentar en menor proporción. A los 3-5 meses de edad el diámetro anteroposterior resulta más corto que el de los demás niños debido al menor crecimiento de los lóbulos frontales y al aplanamiento de los occipitales. En la mayoría de los casos, las circunferencias occipitofrontales se encuentran por debajo de las dos desviaciones estándar, una vez pasada la mitad de la edad lactante (Cronk y Pueschel, 1983; Wisniewski, 1990; Becker et al., 1991).

La circunvolución temporal superior se aprecia más estrecha en un tercio de los individuos entre el nacimiento y los 5 años; al aumentar la edad, esta alteración llega a verse en casi la mitad de los cerebros, pudiendo ser unilateral o bilateral, si bien es más probable que esto ocurra en el hemisferio izquierdo que en el derecho (Kemper, 1988). Son también más pequeños el tronco cerebral y el cerebelo en los niños menores de 5 años; la hipoplasia del cerebelo se debe principalmente a la reducción de los lóbulos de la línea media (Zellweger, 1977). Es también frecuente la hipoplasia del hipocampo (Sylvester, 1983, 1986).

Muchos de estos datos se han confirmado mediante las modernas técnicas de reproducción de imágenes cerebrales, como la tomografía axial computadorizada (TAC) y la resonancia nuclear magnética (RNM) que sirven para analizar las imágenes cerebrales de seres humanos vivos con un alto poder de resolución. Ocurre, sin embargo, que estas técnicas se han utilizado en personas con edades superiores a los 25 años. En los estudios de TAC los adultos jóvenes con síndrome de Down muestran cerebros y volúmenes intracraneales inferiores a los de los controles de edad similar (Schapiro et al., 1989). Mediante RNM, Raz et al. (1995) analizaron imágenes de 13 adultos con síndrome de Down, de edades comprendidas entre 22 y 50 años (media 35,2± 8,32). El estudio confirmó la existencia de una reducción global del volumen de los hemisferios cerebrales y de los hemisferios cerebelosos, del hipocampo y del área ventral de la protuberancia. Se apreció también una reducción de ciertas áreas del vermix cerebeloso (lóbulos VI a VIII). Aunque en menor grado que en las anteriores estructuras, se apreció una reducción del tamaño de los cuerpos mamilares y una tendencia a la reducción global en otras varias áreas como son la corteza prefrontal dorsolateral, la corteza cingulada anterior, lacorteza temporal inferior y parietal inferior y sustancia blanca parietal (fig. 1). En cambio, fue notable el aumento de la circunvolución parahipocámpica, aumento que ha sido también descrito por Kesslak et al. (1994) y que guardó relación con el grado de deficiencia mental. En otros estudios de RNM se ha confirmado la disminución de la corteza frontal y de la corteza límbica temporal (Jernigan et al., 1993), y la anchura de la porción más rostral del cuerpo calloso que es precisamente la que lleva las proyecciones desde la corteza prefrontal (Wang et al., 1992), lo que concuerda con los estudios que muestran hipoplasia de las regiones más frontales. Igualmente, se ha confirmado por RNM la reducción del volumen de hipocampo y amígdala (Pearlson et al., 1998), y del volumen del planum temporale, un área cortical temporal relacionada con la audición y el lenguaje (Frangou, 1997).

figura1.

En buena parte, esta disminución generalizada del volumen cerebral, y más en concreto de ciertas estructuras, corresponde a disminuciones de la celularidad. Destaca en primer lugar, la reducción del número de neuronas en áreas muy diversas de la corteza cerebral (prefrontal, frontal, áreas asociativas sensoriales), hipocampo y cerebelo. Parece tratarse de una disgenesia que ocurre en épocas relativamente tardías del desarrollo fetal que afecta principalmente a las células granulares pequeñas del neocórtex, cerebelo y gyrus dentado del hipocampo. Esto repercute en la citoarquitectura y disposición laminar, de forma que con frecuencia los estratos laminares se difuminan y quedan poco diferenciados.

Las células granulares pequeñas llegan a la corteza cerebral en fases algo tardías, hacia las semanas 18 a 22 de gestación; es en esta época cuando empiezan a verse alteraciones en el desarrollo de la laminación de algunas áreas de la corteza cerebral, es decir, el proceso por el que se van diferenciando e identificando las seis láminas celulares con que se organiza la corteza cerebral. La maduración de la corteza en estas seis capas requiere que exista un crecimiento de los axones, que éstos encuentren las dianas con las que han de conectar y que se estabilicen estas conexiones. Este proceso de laminación ha sido estudiado en cerebros de fetos con síndrome de Down (entre las semanas 20 y 40), particularmente en la circunvolución superior del lóbulo temporal (Golden y Hyman, 1994), una región frecuentemente afectada como ya se ha indicado. A partir de la semana 23 se aprecia ya una reducción en el grosor de la corteza y anomalías en el patrón temporal de laminación, con acumulación de células en las láminas más superficiales, lo que indica un retraso en el grado de maduración laminar. Así, pues, el proceso inicial de migración neuronal es normal mientras que se retrasa el proceso posterior de laminación. Cabe deducir de estos datos que, si la laminación está diferida, también lo estará el proceso de organización y de conexión de circuitos locales y de los diversos sistemas neuronales. Efectivamente, el análisis de ciertas proteínas que sirven de marcadores de la formación y establecimiento de sinapsis (neuromodulina o GAP-43, sinaptofisina, cromogranina A) en cerebros con síndrome de Down muestran una alteración de la sinaptogénesis que ya es visible alrededor de las semanas 20-22 de la gestación y continúa en épocas postnatales, particularmente en la corteza cerebral (Wisniewski y Kida, 1994).

Nos encontramos en la segunda mitad de la gestación, pues, con problemas de organización de la laminación en ciertas áreas de la corteza, o de reducción del número de neuronas, o de ambas simultáneamente. Estudios recientes del grupo de Wisniewski et al. (1997) describen una marcada irregularidad en la distribución espacial y temporal de los genes reguladores de la muerte celular programada en los cerebros de fetos con síndrome de Down, especialmente en las capas granulares de las cortezas frontal y temporal; parece haber una menor expresión de Bcl-2, un factor que es protector contra esta muerte celular.

Especial interés, en este sentido, tiene el hallazgo de que las neuronas obtenidas de la corteza cerebral de fetos con síndrome de Down y mantenidas en cultivo sufren procesos degenerativos mucho más rápidamente que las obtenidas de cerebros normales (Busciglio y Yankner, 1995). Esta mayor actividad neurodegenerativa va asociada a una mayor producción de radicales reactivos de oxígeno que pueden ser tóxicos y causar esa muerte celular más acelerada (Odetti et al., 1998).

Esto indica que algunas neuronas de la persona con síndrome de Down poseen un mayor riesgo de degeneración ya desde las primeras etapas del desarrollo, riesgo que perdura a lo largo de la vida y que puede ayudar a explicar la reducción de la celularidad que acabamos de comentar, y no sólo en la fase de la cerebrogénesis sino posteriormente, durante la edad adulta. En efecto, con la edad, la celularidad va disminuyendo e incluso puede hacerlo de forma más acelerada. Existe, sin embargo, una gran variabilidad de un cerebro a otro: en algunos casos la reducción llega a ser de un 50 % mientras que en otros sólo alcanza el 10 %. Tampoco la reducción de la celularidad o la alteración de la laminación cortical se extienden a todos las áreas cerebrales. Estos hechos habrán de ser tenidos muy en cuenta a la hora de prever e interpretar las alteraciones de laas capacidades cognitivas, como más adelante se explicará.

El desarrollo de las prolongaciones neuronales y de la sinaptogénesis ha sido también objeto de estudio. No se aprecian grandes alteraciones en el grado de ramificación dendrítica durante el período fetal pero se observa, en cambio, en los primeros meses y años debido probablemente a una disminución de su división y desarrollo. Tampoco se aprecia en el período fetal diferencia en la morfología o en el número de espinas dendríticas. Sin embargo, a lo largo del primer año de vida se aprecia un marcado retraso en la aparición de espinas en las dendritas de variadas neuronas, incluidas las piramidales (Takashima et al., 1981). Este retraso ocasiona una reducción cada vez más intensa en el número total de espinas, según se aprecia en cerebros de niños con síndrome de Down de 3 años o más (Suetsugu y Mehraein, 1980). Por otra parte, la morfología de las espinas en el síndrome de Down muestra rasgos distintos de la de los cerebros normales: las espinas pueden ser anormalmente largas y sinuosas o, por el contrario, muy cortas (Fabregues y Ferrer, 1983; Marín Padilla, 1976; Purpura, 1974).

También se aprecian claras alteraciones en el aparato sináptico cuando se estudia mediante microscopía electrónica (Scott et al., 1983). La densidad sináptica (número de sinapsis por unidad de volumen) se encuentra algo reducida en ciertas áreas cerebrales, y la morfología de las sinapsis muestra ciertas alteraciones como son una disminución de la longitud pre y postsináptica, así como del área de contacto sináptico (Wisniewski et al., 1986).

1.3. Comentario

Todas estas alteraciones difusas, aunque a veces sutiles, de la arquitectura y de la organización neuronales en la corteza cerebral y en algunos núcleos cerebrales y cerebelosos, influyen de manera decisiva sobre el funcionamiento de las estructuras tan variadas que intervienen en los complejos procesos cognitivos que han sido analizados en el artículo anterior (Kaufmann et al., 1996). El hecho de que ya en la época fetal se aprecien ciertas limitaciones del desarrollo neuronal condiciona los problemas que vamos a detectar en los primeros meses de vida extrauterina. Pero va a ser durante estos primeros meses y años cuando ha de surgir la explosión de pleno desarrollo de la corteza cerebral como consecuencia del incremento de la arborización dendrítica y neurítica, y es cuando se han de establecer las innumerables y ricas conexiones sinápticas entre neuronas empujadas por la avalancha de influencias y estímulos ambientales. Indudablemente, la limitación que se aprecia en los elementos de interacción sináptica en los cerebros con síndrome de Down durante la corticogénesis va a suponer un freno y obstáculo para el pleno desarrollo posterior.

Sabido es que las interacciones celulares desempeñan un papel crítico en la toma de decisiones durante el desarrollo del cerebro. Esta comunicación intercelular de tipo sináptico o mediado por neurotransmisores está siempre presente, prenatalmente y, aún en mayor grado a favor del bombardeo sensorial e informativo que se recibe tras el nacimiento, postnatalmente. Por tanto las interacciones celulares, sean sinápticas o de otra naturaleza, van a constituir el microambiente que desencadena o activa la expresión de genes reguladores o efectores que son esenciales para completar las sucesivas fases del desarrollo. Es decir, los estímulos provocan información sináptica que, a través de los mediadores celulares y de la acción de éstos sobre el núcleo neuronal, determinan la actividad de los genes que han de influir sobre el ulterior desarrollo neuronal. Esto significa que si existen anomalías o limitaciones de los elementos sinápticos (dendritas, espinas, número de neuronas) como hemos visto que sucede en el síndrome de Down, habrá una disminución del conjunto de señales interneuronales y del número de influencias que han de recibir los genes implicados en el acabado de la citoarquitectura de la corteza cerebral y de sus conexiones con los diversos núcleos y áreas del cerebro.

Esto tiene una clara consecuencia de carácter terapéutico, ya que si existe una limitación en las unidades de recepción informativa, parece lógica que se trate de compensar, en lo posible, con un incremento en el número y calidad de señales que estimulen la actividad de esas unidades.

2. Alteraciones neuroquímicas

En comparación con los datos morfológicos, es muy escaso el avance que se ha realizado en el análisis de la realidad neuroquímica del cerebro del síndrome de Down en las primeras etapas de la vida. Contrasta con la profundización del análisis del cerebro anciano, sobre todo en estudios comparativos con el del anciano con enfermedad de Alzheimer. El extraordinario interés suscitado por esta última enfermedad, dada su creciente prevalencia en la población general, y el hecho de que el síndrome de Down sea un factor de riesgo para que aparezca la enfermedad de Alzheimer por la relación patogénica que existe entre ambas patologías, ha hecho multiplicar las investigaciones neuroquímicas sobre ambos tipos de cerebros. Pero su análisis nos desviaría del objetivo real del presente estudio que va dirigido a comprender la realidad del cerebro de la persona con síndrome de Down en su formación y desarrollo, como base para entender la problemática de su cognición y de su aprendizaje, y no de la problemática que aparece cuando su vida empieza a declinar.

Dentro de los grandes sistemas de transmisión neuroquímica, el colinérgico tiene evidente protagonismo. En el cerebro del adulto con síndrome de Down existe deficiencia colinérgica (McCoy y Enns, 1986); también se apreció disminución de colinoacetiltransferasa, un marcador colinérgico específico, en la corteza cerebral de un lactante de 5,5 meses en comparación con la de otros dos que tenían el síndrome inmunodeficiencia adquirida (McGeer et al., 1985); pero este dato no se confirmó en 7 lactantes de 1 año de edad o menos, en los que la actividad de la colinoacetiltransferasa era normal en las cortezas cerebral y cerebelosa, en el cerebro límbico y en los ganglios de la base (Kish et al., 1989), ni en la corteza cerebral de un feto a mitad de gestación (Brooksbank et al., 1989). Sin embargo puede haber una reducción de receptores colinérgicos muscarínicos en el mesencéfalo de niños prematuros (Flórez et al., 1990). Parece más lógico pensar que la actividad colinérgica cerebral evoluciona con la edad y puede ir disminuyendo a lo largo de la vida de la persona con síndrome de Down. En tal caso su actividad podría ser restaurada, al menos parcialmente, con fármacos que incrementan la actividad colinérgica como es el caso de los inhibidores de la acetilcolinesterasa (Capone, 1998). Se ha iniciado ya tímidamente el estudio de esta posibilidad terapéutica con uno de ellos, el donepezilo (Kishnani et al., 1999), pero debemos esperar a que se hagan estudios más completos para determinar su real eficacia.

Faltan estudios sobre otros sistemas neuroquímicos en las etapas tempranas del síndrome de Down, que incluyan también el análisis del funcionamiento de los sistemas de transducción intraneuronal tras recibir las señales producidas por los mediadores químicos. Los datos que hay sobre transmisión catecolaminérgica y serotonérgica siguen siendo muy escasos y poco concordantes (ver Flórez, 1992). Y esto es tanto más necesario cuanto más se aprecia el papel destacado que desempeñan los sistemas de fosforilación de proteínas y de factores de transcripción intranucleares en la iniciación de mecanismos inductores de genes de acción inmediata y tardía, dentro de los procesos de memoria y aprendizaje. La activación de la proteincinasa A, proteincinasa C y proteincinasa dependiente de Ca/calmodulina, cuyo papel ha sido descrito en el capítulo anterior, depende en buena parte de la estimulación provocada por estos sistemas de neurotransmisión, por lo que será preciso en el futuro prestarles mayor atención. El análisis de estos sistemas de transducción es tanto más necesario por cuanto en el modelo experimental murino de síndrome de Down se ha demostrado que el cerebro tiene una menor capacidad para generar AMP cíclico en respuesta estímulos específicos (Dierssen et al., 1997).

Tampoco existen estudios sobre el funcionamiento de sistemas de carácter inhibidor, como pueden ser los sistemas gabaérgicos, a pesar de que se han hecho muchas sugerencias de que pueden ser deficientes en el síndrome de Down.

Aunque realizado en cerebros de adultos, tiene interés conocer un reciente estudio (Risser et al., 1997) en el que no se apreciaron diferencias en la concentración de varios neurotransmisores (glutamato, aspartato, noradrenalina, dopamina y serotonina) en la corteza frontal entre cerebros controles y con síndrome de Down, mientras que había clara disminución en la circunvolución parahipocámpica de los cerebros con síndrome de Down. Éste es un nuevo dato que muestra la singularidad de la corteza parahipocámpica en el síndrome de Down, cuyo significado aún no ha sido aclarado.

Los estudios neuronales electrofisiológicos son muy escasos y restringidos principalmente a neuronas del sistema nervioso periférico. Se han descrito alteraciones neurofisiológicas en la transmisión sináptica de las neuronas cultivadas de ganglios raquídeos, obtenidas de fetos con síndrome de Down, que consisten principalmente en un acortamiento de la duración del potencial de acción, con aceleración de la fase de despolarización y repolarización, posiblemente relacionados con modificaciones en las corrientes de potasio (Nieminen et al., 1988). Si a los problemas de transmisión sináptica se suma la marcada reducción de la densidad sináptica y del número de células granulares en la corteza cerebral, cabe suponer que los flujos informativos aferentes y eferentes de las columnas de células corticales, que representan la unidad funcional de la arquitectura cortical, han de estar seriamente comprometidos. En consecuencia, el patrón temporoespacial que emite cada neurona efectora cortical, como resultado de la interacción existente en cada equipo o columna de neuronas que conforman la unidad operativa de la corteza cerebral, se encuentra distorsionada. Como ha señalado Courchesne (1988), esta distorsión de la integración de la activación neuronal debida al proceso disgenético debe ejercer una influencia negativa sobre la capacidad para filtrar, integrar, elegir y almacenar la información durante la maduración cerebral. La presencia de redes neuronales que están generando patrones anómalos de actividad nerviosa durante los primeros meses de vida ha de dificultar la formación posterior de conexiones sinápticas, lo que repercutirá negativamente sobre el establecimiento permanente de conexiones sinápticas.

4. Análisis instrumentales de la actividad cerebral

4.1. Potenciales evocados

Para estudiar la actividad funcional de los sistemas neuronales implicados en las funciones sensitivas, motoras y cognitivas se utiliza ampliamente el análisis de los potenciales que se originan en las diversas regiones del cerebro, bien evocados por estímulos sensoriales de distinto carácter, bien relacionados con variados tipos de acontecimientos. La creciente calidad tecnológica de estos análisis permite diferenciar la actividad neuronal relacionada con la recepción del estímulo, con su procesamiento, y con la conducta o elaboración de respuesta que dicho estímulo o acontecimiento evoca en las diferentes regiones del cerebro. Como se comprende, un factor importante al diferenciar unos componentes de otros es el factor tiempo correspondiente a cada fluctuación u onda del potencial registrado tras la aplicación del estímulo. En primer lugar aparecen los llamados componentes exógenos evocados por estímulos sensoriales; son los componentes de latencia corta: las ondas I a V y las Na y Pa, que aparecen en los primeros 50 mseg., seguidas de las ondas N100 (N1) y P200 (P2) las cuales son poco identificables en la infancia En cambio, las ondas Nc, P3b (P300) y SW son llamadas componentes endógenos porque aparecen asociadas con el componente endógeno o cognitivo (p. ej., relacionado con la atención y el procesamiento de la memoria) ya que aparecen pasados los 300 mseg, y su presencia no depende tanto de la aparición de un estímulo como de la exigencia de tener que realizar una tarea. Por eso se piensa que guardan más relación con procesos de memoria y aprendizaje, y se aprecian muy tempranamente en la infancia (Courchesne, 1990).

4.1.1. Modificaciones en los componentes iniciales

En las personas con síndrome de Down, cuando el estímulo es acústico se aprecian ciertas anomalías de las latencias de aparición de las primeras ondas de los potenciales (ondas I a V), que corresponden a todo el proceso de transmisión aferente a lo largo del nervio auditivo, protuberancia, tubérculo cuadrigémino inferior, cuerpo geniculado lateral y radiaciones talamocorticales. Estas anomalías son independientes de que haya o no deficiencia acústica por lesión del aparato auditivo, por otro lado frecuente en el síndrome de Down. Igualmente se aprecian anomalías en la latencia y amplitud de las respuestas neurales de los potenciales corticales asociados con estímulos sensoriales de diversa cualidad (Dustman y Callner, 1979; Squires et al., 1979).

4.1.2. Modificaciones en los componentes P2 y N2

Aparece en el síndrome de Down un aumento de la latencia de aparición de estas ondas en respuesta a estímulos visuales y auditivos (Lincoln et al., 1985; Squires et al., 1979; Yellin et al., 1979; 1980), lo que sugiere una alteración en la capacidad de procesar la información, si bien Ellingson (1986) comprobó que la latencia de la onda P2 al estímulo visual se normalizaba a los 5 meses del nacimiento. Pero destaca también otro hecho, que se aprecia cuando los estímulos auditivos son aplicados de manera repetida. Conforme en los individuos normales la amplitud de las ondas P2 y N2 disminuye al ir repitiéndose el estímulo, lo que indica un proceso de habituación, en las personas con síndrome de Down la amplitud se mantiene con la misma intensidad o incluso aumenta, es decir, no aparece el proceso de habituación. Parecen fallar, pues, los mecanismos endógenos de acomodación o modulación rápida que permiten filtrar y dirigir la información y que, como se ha explicado ampliamente en el capítulo anterior, constituyen elementos importantes en el proceso de memoria y aprendizaje. Es posible que estos mecanismos dependan de la actividad de neuronas intercalares de carácter inhibidor, por ejemplo las granulares, que son precisamente las que están más disminuidas en el síndrome de Down.

4.2. Potenciales cerebrales y desarrollo cognitivo en la primera infancia de los niños con síndrome de Down

Uno de los problemas más candentes en el análisis del aprendizaje de los niños con síndrome de Down es el de poder evaluar en las etapas más tempranas de su desarrollo la capacidad de responder a los estímulos en términos cognitivos. En la evaluación del estado o capacidad cognitiva de un bebé se ha dado creciente importancia a la memoria, tomando como paradigma la respuesta conductual a estímulos visuales. Elemento clave en este paradigma es la aplicación sucesiva de estímulos visulaes iguales (p. ej., una cara) que terminan por provocar la habituación de respuesta, antes mencionada, por la cual el bebé deja de mantener su atención ante el estímulo. Si en esas condiciones se le presenta un segundo estímulo novedoso (otra cara distinta) vuelve a apreciarse una respuesta positiva lo que demuestra que el decremento de la respuesta al primer estímulo se debe a la habituación. Numerosas investigaciones han demostrado que los niveles de habituación, reconocimiento de memoria y atención obtenidos durante los primeros meses guardan relación con otras medidas que valoran el nivel intelectual obtenidas en etapas posteriores del desarrollo.

Si interés tiene estudiar el fenómeno conductual (p. ej., tiempo durante el cual el bebé mantiene fija la mirada hacia el estímulo ya conocido y ante otro no conocido o nuevo), no menos interés tiene analizar cómo evolucionan los potenciales eléctricos del cerebro que se generan durante la respuesta a esos estímulos; es decir, comprobar si también en ellos se dan los fenómenos de habituación, cómo se comportan en las diversas áreas del cerebro, etc. Estos potenciales relacionados con el evento o acontecimiento (PRA) han de suministrar amplia información porque dan cuenta no sólo de la actividad cerebral que se desarrolla cuando penetra el estímulo en el cerebro sino también de la actividad que se desarrolla durante el procesamiento de la información, su almacenamiento y su respuesta. Si se comparan estímulos conocidos con novedosos, se puede analizar la evolución de los PRA ante uno y otro tipo de estímulo, el grado de atención que se desarrolla, los fenómenos de habituación, la memoria de reconocimiento, etc.

Hill Karrer et al. (1998) han estudiado de manera directa la evolución de los distintos componentes de los PRA y de la conducta visual ante estímulos repetidos y novedosos (hasta un total de 180, seguidos) en bebés con síndrome de Down de 6 meses de edad, comparándolos con otros bebés de la misma edad sin patología neurológica reconocible. Los PRA de bebés de 6 meses sometidos a estímulos visuales presentan cuatro componentes. a) El rasgo más prominente es una onda negativa (Nc) que aparece a los 400-600 mseg. del estímulo y que se relaciona intensamente con los procesos de atención y de codificación del estímulo; es el primer componente endógeno que aparece durante el desarrollo (Courchesne, 1990); b) una onda positiva (P2 o Pb) que aparece inmediatamente antes de la anterior a los 200-400 mseg., que suele asociarse con el reconocimiento del contexto de la prueba, facilidad para la codificación del estímulo y capacidad del bebé para aceptar la estructura del paradigma; c) un componente negativo Nc2 que aparece a los 800-900 mseg. y que parece relacionarse con las transiciones entre la codificación del estímulo y la memoria de reconocimiento visual en la infancia; y d) superpuesta a estos tres componentes, hay una onda lenta y negativa (NSW) que comienza a los 10-50 mseg. del estímulo, de forma que la parte inicial se relaciona con los procesos de anticipación y atención (fig. 2).

Los resultados que obtuvieron en los dos grupos de bebés son altamente sugerentes. Los datos de mayor importancia fueron los siguientes.

1. La morfología de las ondas fue similar en los dos grupos; sin embargo, el componente Pb fue mínimo en los bebés con síndrome de Down.

2. La repetición de estímulos (que llegó a ser de hasta 180 presentaciones visuales) provocó en ambos grupos fenómenos de habituación que se manifestaron como una reducción progresiva de las amplitudes y áreas de los componentes de las ondas conforme se repetía la experiencia. Ahora bien, mientras que en los bebés sin síndrome de Down la habituación era muy rápida, con rápidos decrementos de las ondas a lo largo de la sesión conforme los estímulos se repetían, en el grupo con síndrome de Down la velocidad de la habituación fue muy lenta en todas las áreas de la corteza cerebral registradas; más aún, apenas hubo decremento de ondas en la región más frontal del cerebro (fig. 2).

3. Cuando se introducían de vez en cuando estímulos novedosos por entre los estímulos habituales, se apreció un nuevo incremento de las ondas en los dos grupos (como corresponde al fenómeno de deshabituación), seguido de un progresivo decremento en los dos grupos; pero, de nuevo, este decremento fue más lento en los bebés con síndrome de Down.

4. No hubo prácticamente diferencias en las latencias de aparición de los distintos componentes de los PRA entre ambos grupos.

5. El análisis de la conducta, expresado en forma de duración de la fijación de la mirada hacia el estímulo presentado, mostró también signos de habituación. Pero curiosamente, la velocidad con que la respuesta conductual pareció habituarse fue similar en los dos grupos, con y sin síndrome de Down. Es decir, en los bebés con síndrome de Down hubo una disociación entre la lentitud con que los potenciales cerebrales disminuían y la normalidad con que la conducta se habituaba. Esto se interpreta como que los procesos neurales reflejados en los potenciales, indispensables para la memoria de reconocimiento visual, son menos eficientes.

A la vista de estos datos, los autores aportan las siguientes conclusiones:

1. Si el componente Pb refleja la facilidad de procesamiento del estímulo, los bebés con síndrome de Down parecen tener mayor dificultad para comprender los estímulos y para percibir la forma en que está estructurada la presentación del estímulo.

2. Puesto que la morfología de Pb y Nc en los bebés de 6 meses con síndrome de Down se parecía más a la de los bebés con 3 meses del grupo control, es posible que haya un retraso en el desarrollo y maduración de los sistemas neurales, ya apreciables en los primeros meses de la vida extrauterina.

3. Se aprecia una alteración en la integración de los estímulos a nivel parietal en los bebés con síndrome de Down, que concuerda con la alteración en las intercorrelaciones entre lóbulos frontales y parietales detectada por los estudios de PET (Horwitz et al., 1990) en adultos jóvenes con síndrome de Down. En consecuencia, tanto las regiones frontales como las parietales pueden estar alteradas en los bebés con síndrome de Down.

4. Los bebés con síndrome de Down, al tener una habituación más lenta, parecen beneficiarse menos de los efectos propios de la repetición de los estímulos. Este más lento decremento respalda la hipótesis de que el cerebro del bebé con síndrome de Down puede caracterizarse como "menos eficiente" a la hora de instaurar los procesos de "inhibición" tan característicos de situaciones en las que los estímulos se repiten. Aún parece más importante el hecho de que la pérdida o falta de habituación aparezca sobre todo en las áreas frontales, lo cual indica que es donde se manifiesta el déficit más acusado en el procesamiento de la información. Se han apreciado similares alteraciones en los procesos de habituación de los lóbulos frontales tras estimulaciones auditivas en jóvenes con síndrome de Down (Seidl et al., 1997; Kaneko et al., 1996). Todo ello obligaría a concluir con Nadel (1994) que la acumulación y almacenamiento de experiencias en las personas con síndrome de Down es menos eficiente ya que su aprendizaje parece decaer más rápidamente.

5. En conclusión, los resultados de este estudio muestran que los bebés con síndrome de Down tienen déficits en su capacidad de adaptar las respuestas neurales a la estimulación visual repetida a una edad temprana como es la de los seis meses. Estas observaciones respaldan el concepto de que hay una alteración de sus procesos inhibidores y una menor eficiencia en sus procesos de memoria. Puesto que se piensa que la habituación es la forma más precoz de aprendizaje en la infancia, el grado de eficiencia de los procesos neurales implícitos en el fenómeno de decremento de los PRA puede conseguir una mejor comprensión de la memoria y el aprendizaje durante el desarrollo cognitivo anormal.

4.3. Los potenciales en niños y jóvenes

En el síndrome de Down aparecen diversas alteraciones en la latencia y amplitud de las ondas Pb, especialmente en corteza frontal, en respuesta a estímulos visuales y auditivos (Lincoln et al., 1985). Estas alteraciones se aprecian tanto si se comparan con sujetos normales de la misma edad cronológica como de menor edad cronológica y similar edad mental. En general, las latencias son más largas cuando se comparan con niños de igual edad cronológica. Es interesante relacionar esta latencia de aparición en la onda Pb con la latencia de aparición de una determinada respuesta en forma de conducta; por ejemplo, el tiempo que se tarda en identificar mediante una respuesta motora la aparición de un estímulo auditivo previamente definido. En este caso, los niños con síndrome de Down muestran unas latencias de respuesta motora exageradamente aumentadas, mucho mayores de lo que cabría esperar de las cifras aportadas por las latencias de las ondas Pb. Esto parece indicar que existe retraso en dos procesos: el de reconocimiento de la señal y el de organización de la respuesta motora.

Varios estudios implican al hipocampo en la génesis del potencial Pb (Halgren et al., 1980). En este sentido, y vistas las alteraciones neuronales que existen en el hipocampo de las personas con síndrome de Down, se podría afirmar que las alteraciones de esta área repercuten sobre los procesos de memoria, orientación y conocimiento, tal como los vemos en el síndrome de Down.

4.4. Macropotenciales cerebrales relacionados con la realización de tareas

En un extenso trabajo, Chiarenza (1993) abordó el estudio de las alteraciones que aparecen en los potenciales eléctricos cerebrales de personas con síndrome de Down desde otra perspectiva: cuando han de realizar una tarea determinada que se inicia por decisión propia pero que, una vez iniciada, ha de seguir un curso previamente establecido. La actividad cerebral eléctrica que acompaña a la realización de esta tarea se denomina macropotenciales cerebrales relacionados con el movimiento, que siguen un patrón determinado de registros, en paralelo con el registro electromiográfico. Se distinguen cuatro períodos: 1. Premotor, proporcional a la complejidad de la tarea que se ha de desarrollar, se registra principalmente en las regiones frontal y central, refleja los procesos de organización y selección de estrategias. 2. Sensomotor, se inicia con el comienzo de la actividad motora y representa la actividad reaferente generada por la propia respuesta. 3. Período de finalización del movimiento, incluye la onda P200, forma parte de potenciales somatosensoriales. 4. Posmotor: comprende dos tipos de registros, uno positivo relacionado con la valoración de la ejecución de la tarea, y otro negativo que sólo aparece durante los primeros años de edad.

En las personas con síndrome de Down entre 18 y 25 años de edad, el estudio reveló los siguientes datos: disminución o supresión de la amplitud del potencial en el período sensomotor, reducción de la amplitud del potencial P200 y reducción de la amplitud del potencial positivo relacionado con la valoración de la ejecución de la tarea. Según Chiarenza, estos datos expresan en términos neurofisiológicos las alteraciones y dificultades que existen en el cerebro de las personas con síndrome de Down para preparar la ejecución motora de una tarea, para elaborar la información somatosensorial que se deriva de la reaferenciación propioceptiva, y para valorar el resultado de la ejecución de la tarea en modo tal que le permita ir mejorando la repetición de dicha tarea.

5. Metabolización regional en el cerebro

Como ya se ha indicado anteriormente, la tomografía por emisión de positrones es una técnica exploratoria que permite analizar en el cerebro de personas vivas, entre otras cosas, la intensidad con que una pequeña región del cerebro capta y utiliza (es decir, metaboliza) un derivado de la glucosa que es marcado radiactivamente. La velocidad con que una región metaboliza este derivado químico refleja, por así decir, su "vitalidad" o funcionalidad. De este modo se puede comparar el grado de actividad de unas regiones del cerebro con otras, y el modo en que esta actividad es modificada de acuerdo con las tareas o ejercicios que una persona realiza.

Horwitz et al. (1990) utilizaron esta técnica para analizar el patrón o modo de distribución del metabolismo cerebral en personas relativamente jóvenes con síndrome de Down, y compararlo con el de personas normales de la misma edad. Las edades estaban comprendidas entre los 19 y los 34 años, por considerar que es a partir de los 35 cuando empiezan a aparecer las alteraciones patológicas cerebrales semejantes a las que caracterizan a la enfermedad de Alzheimer. Tomando como elemento de comparación la relación entre la velocidad de utilización de glucosa en un determinado territorio cerebral y la de utilización en todo el cerebro, es posible establecer una relación de las capacidades metabólicas de unas regiones con otras, y comparar estas interrelaciones entre el grupo con síndrome de Down y el grupo control. Basándose en estas comparaciones, Horwitz et al. (1990) apreciaron que en las personas con síndrome de Down existían alteraciones en las interrelaciones dentro de regiones diversas de los lóbulos frontales y parietales, así como de dichos lóbulos entre sí. Las correlaciones entre áreas frontales y parietales presentaban también un menor valor que en el grupo control. Datos posteriores del mismo grupo, utilizando técnicas más perfeccionadas, no pudieron confirmar estas alteraciones en las relaciones frontoparietales (Azari et al., 1994). Sin embargo, establecieron claramente la presencia de alteraciones metabólicas en dos áreas corticales relacionadas con el lenguaje en los cerebros de las personas con síndrome de Down: la parte inferior del área premotora izquierda y la circunvolución temporal superior izquierda.

6. Resumen

En las páginas que anteceden han quedado descritas, a veces con detalle, la larga serie de alteraciones que valiéndonos de diversos métodos, somos capaces de apreciar en el cerebro de las personas con síndrome de Down, centrándonos cuando ha sido posible en las primeras etapas –prenatales y postnatales– del desarrollo. Pero existe el peligro de que los árboles no nos permitan contemplar el bosque; por eso, a modo de resumen, seleccionamos los rasgos que parecen más característicos.

1. Dentro del síndrome de Down existe una enorme variabilidad entre la patología de un cerebro y de otro. Determinadas áreas o lóbulos de la corteza cerebral pueden verse afectados con diversa intensidad en unos casos, y mantenerse normales en otros.

2. Insistiendo en este concepto de variabilidad entre distintos individuos, es frecuente que aparezca de manera temprana postnatal una reducción del volumen total del cerebro y del cerebelo, del hipocampo; más variables aún, pero relativamente frecuentes, aparecen reducciones del tamaño de ciertas áreas de la corteza prefrontal (dorsolateral, cingulada), cuerpos mamilares, circunvoluciones de la corteza temporal y parietal.

3. Cuando hay afectación de alguna área, es frecuente que consista en la disminución del número total de neuronas, especialmente las granulares,, de sus ramificaciones y de las espinas dendríticas. En consecuencia, si se trata de áreas de la corteza cerebral, hay un desdibujamiento de la estratificación celular.

4. Ya en la época fetal se detectan trastornos de desarrollo, poco explícitos todavía. Es en los primeros meses y años de la vida cuando se aprecian los retrasos más sustanciales y las carencias en el desarrollo de la arborización neuronal y de las conexiones sinápticas.

5. es difícil afirmar con precisión qué factores son los que promueven esta insuficiencia del desarrollo. Pero es muy posible que también existan factores que favorecen la destrucción neuronal progresiva a lo largo de la vida, y sean causa de un envejecimiento más precoz.

De todo lo expuesto se desprende que en el cerebro del síndrome de Down no hay una lesión única y nítidamente localizada en un sitio o sistema concreto. Se trata, por el contrario, de alteraciones difusamente distribuidas que redundarán en la afectación de unos u otros sistemas con intensidad variable. En consecuencia y salvo excepciones (por ejemplo, los sistemas relacionados con el lenguaje), será difícil definir con precisión síndromes cerebrales concretos propios del síndrome de Down, a diferencia de lo que ocurre con otros trastornos del desarrollo originados por alteraciones genéticas mucho más circunscritas (por ejemplo, el síndrome de Williams). Más bien, deberán definirse patrones de actividad o de funcionamiento prevalentes en una mayoría de individuos con síndrome de Down. Esta es la tarea a desarrollar en la siguiente sección del presente trabajo.

III. SISTEMAS COGNITIVOS EN EL SÍNDROME DE DOWN

1. Introducción

Es evidente que un rasgo característico del síndrome de Down es la discapacidad intelectual o mental, a la que muchos siguen refiriéndose como deficiencia, retraso o retardo mental. No es mi intención discutir lo apropiado de estos términos sino delimitar y definir los problemas de forma que todos nos entendamos con fines prácticos.

Suele afirmarse que la deficiencia mental del síndrome de Down es de grado moderado a ligero, basándose en las puntuaciones globales que se obtienen mediante los tests habituales que tratan de medir el coeficiente intelectual. Muchas veces se ha repetido que el CI define negaciones y no capacidades. Esto es cierto si el resultado final se queda en una cifra y no describe los aspectos positivos que la propia realización de las pruebas ha tenido necesariamente que descubrir, y no se especifican las limitaciones técnicas que son intrínsecas a cada prueba. Efectivamente, las pruebas psicológicas tienen que detectar cuáles son las áreas o dominios en los que el individuo se mueve con soltura y en cuáles presenta dificultades y de qué tipo son. Una prueba basada preferentemente en la habilidad verbal de respuesta puntuará anormalmente bajo en las personas con síndrome de Down que presentan especiales problemas de lenguaje, por más que ellas entiendan bien lo que se les pregunta u ordena.

La discapacidad intelectual significa que la persona presenta dificultades cognitivas que son de grado diverso para las distintas cualidades que han de constituir el conocimiento y la conducta. Ese conjunto de dificultades conforman, por una parte, alteraciones en el modo de alcanzar ciertas formas de razonamiento mental, el cual exige el entendimiento simbólico en su más amplio sentido, la captación de la relación espaciotemporal, y la elaboración de pensamiento abstracto; y por otra, desequilibrios en el modo de captar la realidad en su rica pluriformidad y, en consecuencia, de ejercer constantes adaptaciones después de haberla valorado convenientemente. Es quizá este componente, el de la adaptación fluida a la realidad captada y cambiante, el que decide en términos más prácticos la capacidad de una persona para valerse con independencia y autonomía personales en la vida ordinaria. No está de más recordarlo en estos momentos en que tanto se promueve el desarrollo de la autonomía en las personas con retraso mental.

Definir la discapacidad intelectual propia del síndrome de Down en términos modernos desde una perspectiva psiconeurológica exige, pues, definir aquellas áreas en las que el individuo presenta dificultades más especiales, sobre la base de las alteraciones observadas en sus sistemas cerebrales, tal como se resume en la tabla 1.

Tabla 1. Correlación entre patología cerebral y conducta cognitiva en el síndrome de Down

2. Visión global de las alteraciones difusas

Hemos visto cómo, en la época fetal, se pueden detectar alteraciones en la configuración general de las capas de la corteza cerebral. Existe en algunas áreas corticales un cierto retraso madurativo en la conformación de los estratos de neuronas, lo que significa que en el momento del nacimiento no están establecidas, o lo están en menor grado, los patrones previos de redes neuronales sobre los cuales se ha de ir configurando la riqueza de conexiones sinápticas en respuesta al bombardeo informativo de las primeras etapas postnatales. Hay un retraso en la conformación de patrones, que redundará en una demora en la aparición de conductas o hitos del desarrollo. En un periodo de vida en el que el establecimiento de unidades funcionales como respuesta a estímulos sensoriales e informativos sigue un curso acelerado y progresivo, el entorpecimiento de estos procesos por falta de maduración repercute negativamente en la instauración y desarrollo de las redes sinápticas y de sus consecuencias funcionales.

La reducción en el número de las conexiones sinápticas, porque existe un menor desarrollo de la arborización y de la constitución de las estructuras receptoras (p. ej., las espinas dendríticas) constituyen un factor añadido de dificultad en los procesos de flujo informativo. Los estudios de Hill Karrer et al. (1998) en los bebés de seis meses que han sido largamente explicados en la sección anterior del capítulo, ofrecen importante información. Las neuronas de los bebés responden a los estímulos visuales a juzgar por las modificaciones de los potenciales cerebrales, pero fallan los mecanismos de adaptación que normalmente se ponen en marcha para originar el proceso de habituación, especialmente en las áreas más frontales del cerebro, aquellas que tienen que ver con los sistemas de memoria y elaboración del contenido informativo. Es evidente, pues, que el cerebro del bebé con síndrome de Down dispone de los requisitos indispensables para recoger la información e interpretarla; sus redes neuronales se lo permiten. Pero puede fallar en los mecanismos más complejos que supone el tener que retener esa información y, sobre ella, iniciar el complicado proceso de elaborar respuestas, conformar esquemas, establecer pautas; es decir, la elaboración de la experiencia.

No deja de ser enormemente significativo el hecho de que los principales fallos que el grupo de Hill Karrer aprecia sean en las áreas más frontales del cerebro. Recordemos que utilizan estímulos visuales en su estudio, no auditivos cuya problemática es aún mayor como se analizará más adelante. Si repasamos el capítulo anterior, comprobaremos la importancia que la corteza prefrontal en su conjunto, y determinadas zonas en particular, tienen en la elaboración de numerosos procesos cognitivos, desde la atención y la memoria a corto plazo a la elaboración mental y el cálculo. Es evidente que ningún bebé tiene capacidad todavía para elaborar muchos de estos procesos; pero no cabe duda que su corteza cerebral se va preparando desde el comienzo mediante el establecimiento de ricas redes neuronales para que, sobre la base de la ejercitación y de la experiencia que se van acumulando, llegue a funcionar con agilidad y soltura en la elaboración de pensamientos y conductas crecientemente complejos.

Por lo que hemos expuesto en el trabajo anterior, el número de áreas y núcleos del cerebro que intervienen en los proceso cognitivos son más numerosos cuanto más dificultades supone el proceso de aprendizaje; existe, además, una inmediata comunicación entre ellas que hace que la respuesta fluya de modo rápido. Esto no quita para que, asegurado un determinado aprendizaje, ciertas áreas dejen de implicarse para dejar el puesto a otras que permiten la realización de respuestas más automatizadas.

No debe sorprender, por tanto, que los obstáculos de transmisión sináptica y de comunicación interneuronal que apreciamos en el cerebro del síndrome de Down dificulte el fluido engranaje de unas áreas con otras. Por tanto, a) el aprendizaje o elaboración de respuestas será más lento y laborioso, requerirá mayor ejercitación; b) la retención de la información será más débil, más expuesta a la extinción, o sea, al olvido; c) la información ofrecida de forma agolpada y aglomerada no puede ser procesada: existe bloqueo informativo, justo lo contrario de lo que se necesita para aprender.

3. La atención

Ante un nuevo estímulo, la atención exige como mínimo capacidad para desprenderse de aquello a lo que hasta entonces el individuo prestaba atención, para orientarse ante el nuevo estímulo, interpretarlo, retenerlo y reaccionar mediante los sistemas de atención ejecutiva; esto ocurrirá siempre que el estímulo sensorial alcanza adecuadamente las áreas sensoriales específicas y éstas son capaces de procesarlo eficientemente.

En el síndrome de Down la información, como hemos visto, presenta dificultades de habituación; cabe pensar, por tanto, que pueden existir alteraciones en los mecanismos por los que se consigue desprenderse de lo que ocupa la atención para prestarla u orientarla hacia el nuevo centro de interés. Además, numerosos autores confirman el hecho de que los bebés y niños con síndrome de Down procesan con mayor dificultad la información auditiva que la visual, y responden a ésta mejor que a aquélla (Pueschel et al., 1987). ¿Qué pasa, pues, con la información auditiva? Considérese que, en la especie humana, un gran porcentaje de la información penetra por el sentido del oído; que esa información llega elaborada como lenguaje y que, por tanto, el lenguaje con toda su complicación simbólica es un componente informativo que el niño ha de empezar a descodificar, transformar y manipular para ir generando su propio conocimiento de la realidad.

Prescindiendo de los problemas que pueden existir en el aparato periférico de la audición de los niños con síndrome de Down (oído externo, medio e interno), debemos analizar los componentes cerebrales que entran en juego para procesar los sonidos y, sobre todo, para interpretarlos como lenguaje. Es ahí donde interviene de manera absolutamente protagonista el lóbulo temporal y particularmente su circunvolución superior. Pues bien, como se ha indicado anteriormente, una de las regiones más constantemente afectadas por disminución de su desarrollo y dificultades de la laminación cortical es, precisamente, esta circunvolución superior del lóbulo temporal. Esto no significa que el individuo no oiga en el sentido estricto del término; significa que tiene dificultades para realizar operaciones complejas como son la descodificación de los sonidos recibidos de manera secuencial, tan necesaria para percibir bien, primero, e identificar y comprender después los fonemas, las palabras y las frases. Si a ello se suman los problemas del aparato auditivo externo, que pueden originar reducción de la agudeza auditiva sobre todo para ciertos tonos, comprenderemos el origen de esas dificultades, repetidas veces señaladas, para el procesamiento de la información auditiva.

Volviendo ahora al tema de la atención, se entiende ahora que el niño con síndrome de Down puede presentar un doble problema: uno referido al sistema de recepción y descodificación de buena parte de los estímulos, concretamente los auditivos; otro referido al componente ejecutivo de la atención que requiere el buen funcionamiento de las áreas corticales más directamente implicadas: la corteza cingulada anterior y las áreas prefrontales dorsolaterales y orbitofrontales.

Ahora bien, el componente ejecutivo de la atención se encuentra en estrecha relación con los procesos de memoria a corto plazo, y se expresa a través de sus sistemas subsidiarios descritos en el trabajo anterior, entre los que destacan el fonológico que tiene que ver con la información basada en el lenguaje, y el visoespacial que maneja este tipo específico de información. Resulta necesario abordar estos procesos en el síndrome de Down de forma progresiva.

1. Memoria a corto plazo

Considero altamente recomendable que el lector repase lo descrito en el trabajo anterior sobre este tipo de memoria, para comprender así mejor los problemas que van a surgir en el proceso general de aprendizaje cuando los mecanismos cerebrales responsables de esta forma de memoria se encuentran limitados.

Numerosos estudios demuestran que los niños con síndrome de Down presentan con bastante uniformidad, aunque en grado diverso, deficiencias en la memoria a corto plazo: sea para captar y memorizar imágenes de objetos, listados de palabras, listados de números, ya no digamos frases (Bilovsky y Share, 1963; Bower y Hayes, 1994). A los problemas de procesamiento de la información y de la atención, recién expuestos, se suman: a) la dificultad para retener y almacenar brevemente esa información de modo que puedan responder de inmediato con una operación mental o motriz, y b) la carencia de iniciativa para recurrir a estrategias para facilitar esa retención. Estas dificultades suelen ser muy evidentes en el niño pequeño pero también se observan en el adolescente y en el adulto.

Más aún, se piensa que esta específica deficiencia es más apreciable en el síndrome de Down que en otras formas de discapacidad intelectual (Marcell y Armstrong, 1982). La memoria a corto plazo en los niños con síndrome de Down no aumenta con la edad a la velocidad con que lo hace el resto de la población. En los niños normales, la capacidad de la memoria a corto plazo aumenta rápidamente en la infancia. A los 3 años retienen tres dígitos como media, y a los 16 retienen siete u ocho dígitos; en los niños con síndrome de Down esta adquisición es mucho más lenta y pueden no llegar a alcanzar el máximo.

Podríamos decir, pues, que es uno de los primeros problemas que el educador debe afrontar de manera sistemática y rigurosa; pero al mismo tiempo, debemos afirmar que los ejercicios de intervención aplicados de manera sistemática, inteligente, ajustada y constante consiguen mejorarlos. Si no se trabaja en ellos para mejorar la memoria a corto plazo, el retraso cognitivo crece y contribuye a que el grado deficiencia mental persista en los niveles bajos. No en vano, la memoria a corto plazo es el primer escalón que se debe superar para entrar en el ámbito del conocimiento y del aprendizaje, especialmente el relacionado con la memoria de tipo declarativo o explícito.

El grado de afectación de este tipo de memoria, casi no hace falta decirlo, varía mucho de una persona con síndrome de Down a otra como no podía ser menos, dada la extensión de estructuras cerebrales que están implicadas en ella. Por una parte está la corteza cingulada y otras áreas de la corteza prefrontal; por otra, las áreas de asociación auditiva y visual (temporal superior y temporal inferior) junto con la parietal posterior; finalmente, el propio hipocampo en el lóbulo temporal medio.

Además, es importante destacar que las dificultades de la memoria a corto plazo son mayores cuando la información es verbal que cuando es visual, hecho que no ocurre en otras formas de deficiencia mental (Hodapp et al., 1992). Esto se debe probablemente a la mayor desestructuración de las áreas corticales de asociación auditiva que las de asociación visual. Hulme y McKenzie (1992) han confirmado estos resultados y han descrito que el desarrollo de la memoria auditiva a corto plazo se desarrolla más lentamente en los niños con síndrome de Down que en la población normal. Es preciso recordar el impacto que la memoria a corto plazo ejerce sobre el ulterior desarrollo cognitivo en general, como ya se ha indicado. En lo que a la memoria fonológica se refiere, repercute también sobre la adquisición y procesamiento del lenguaje. Para algunos autores, ésta es una de las áreas débiles más específicas del síndrome de Down (Wang, 1996).

Por este motivo es necesario insistir en la necesidad de iniciar con prontitud y mantener con constancia la ejercitación de este tipo de memoria. El niño no sabe inicialmente aplicar las estrategias necesarias para aumentar su capacidad, con lo cual no sólo el progreso en las demás áreas cognitivas se verá estancado, sino también en el aprendizaje de las actividades de la vida diaria. Es preciso caer en la cuenta que la memoria a corto plazo es requisito indispensable para retener una instrucción el mínimo de tiempo necesario para llegar a entenderla y ejecutarla. Las consecuencias prácticas de esta realidad son enormes, pero no es mi intención ocuparme ahora de las acciones pedagógicas que de ella se derivan: modo de dar la información e instrucción, ejercicios a realizar, etc. (Broadley, 1992; Hulme y Roodenrys, 1995; Troncoso y del Cerro, 1997; Ruiz et al., 1998).

5. Memoria a largo plazo

El lector debe saber que este término es engañoso a juzgar por las numerosas y distintas formas de memoria a largo plazo que han sido propuestas y documentadas.

5.1. Memoria explícita

En el síndrome de Down, considerado de manera general, está más afectada la memoria explícita o declarativa que la implícita o no declarativa. No es de extrañar. En la memoria explícita intervienen numerosas estructuras cerebrales y cerebelosas cuyo desarrollo se encuentra frecuentemente limitado. El hipocampo es un elemento central que recibe la información desde las áreas asociativas corticales, y allí la transforma y consolida mediante procesos bioquímicos complejos que implican la activación de genes de acción inmediata y de acción tardía. Pues bien, el hipocampo es una de las estructuras que con más constancia se ve alterada en el síndrome de Down. La corteza prefrontal es otra estructura necesaria para mantener la información, relacionarla y dotarla de contenido y de significado; las áreas de asociación neocorticales son las que, al cabo del tiempo, van a recoger y almacenar la información en forma de memoria semántica y de memoria episódica o biográfica.

Ya hemos visto cómo diversos trabajos demuestran que estas áreas corticales pueden tener menor desarrollo en el síndrome de Down, y en todo caso presentan signos de menor organización laminar y conectividad sináptica. Su capacidad, pues, para retener, relacionar y evocar la información está disminuida. Esto no significa que las personas con síndrome de Down no recuerden hechos, o que no relacionen datos; una vez más, la variedad de capacidades es muy grande, y ni que decir tiene que la buena intervención educativa consigue desarrollar sus capacidades. Pero es frecuente constatar en ausencia de esta intervención: a) la escasa capacidad para indicar con precisión hechos y fechas; b) la dificultad para generalizar una experiencia de modo que les sirva para situaciones similares; c) los problemas que tienen para recordar conceptos que parecían ya comprendidos y aprendidos; d) la lentitud con que captan la información y responden a ella, es decir, aun pensando correctamente, necesitan un tiempo para procesar la información y decidir de acuerdo con ella; e) el tiempo que necesitan para programar sus actos futuros.

Por otra parte, presentan serias dificultades para el razonamiento aritmético y el cálculo, procesos en los que han de intervenir la corteza prefrontal dorsolateral asociada a la memoria a corto plazo y la corteza parietal inferior del hemisferio izquierdo que está asociada con el procedimiento numérico. Entre ellas la información ha de fluir con rapidez, al tiempo que se imaginan los números cuyo significado es preciso conocer bien. Son demasiados los procesos neurales y las áreas de la corteza que han de activarse y funcionar con rapidez, coordinación y precisión como para que un cerebro con las limitaciones estructurales y funcionales que conocemos pueda proceder debidamente.

Tómense todas estas afirmaciones con la suficiente relatividad. Si aquí se señalan es porque algunos o todos estos problemas aparecen con relativa frecuencia, y ciertamente aparecen cuando no hay una buena intervención educativa. Si los destaco es precisamente porque muchos de estos problemas, que son reales, mejoran en mayor o menor grado con buenos programas pedagógicos que han de ser diseñados de manera muy concreta, muy ajustada a las características de la persona con síndrome de Down, con planteamientos muy directos si se pretende que sean de verdad eficaces. Por otra parte, la variabilidad individual a la que tantas veces me refiero vuelve a ser aquí un hecho incontestable, por lo que hay alumnos en los que no se aprecian tan claramente algunos de los problemas descritos.

5.2. Memoria implícita

La memoria no declarativa, implícita o instrumental está, en general, menos afectada en el síndrome de Down. Esto permite aprender gran número de actividades de la vida diaria. Como buena parte de este aprendizaje utiliza sistemas de transmisión refleja, condicionamientos y asociaciones entre estímulos y respuestas, cobra una particular importancia el principio de la contingencia o probabilidad de que concurran simultáneamente los estímulos, como se ha explicado en el capítulo anterior. Factores tales como premio y castigo, satisfacción y motivación cumplen su función perfectamente y resultan altamente eficaces en los procesos de aprendizaje. Es importante conocerlo porque tienen alto valor pedagógico y deben ser promovidos de manera especial.

Esto no significa que el aprendizaje sea rápido; es probable que, atendiendo a la desorganización difusa de las redes neurales, ciertos aprendizajes cuesten más que otros y que, una vez aprendidos, sean retenidos suficientemente bien. No en vano, los sistemas cerebrales que intervienen en este tipo de aprendizaje como es el estriado, se encuentran bien conservados.

Pero puede haber problemas añadidos por el hecho de que la instrumentación de lo que hay que aprender presente también problemas. Por ejemplo, una respuesta motora como puede ser la realización de trazos y grafismos no solamente requiere entender lo que hay que hacer y saber hasta dónde hay que llevar la mano (digamos, unir dos figuras con un trazo, recorrer con lápiz un camino con curvas) sino apreciar visualmente el campo y orientarse en él, mantener el equilibrio, controlar la prensión del lápiz y realizar el trazo sin desviaciones por exceso o por defecto, etc.; es decir, esta operación exige la participación de muchas áreas y núcleos cerebrales y cerebelosos que han de actuar simultánea y secuencialmente. Alguna o algunas pueden estar alteradas en el síndrome de Down, o bien el sistema de coordinación entre todas ellas (p. ej., las que dirigen la orientación visoespacial, o las que mantienen el tono muscular y el equilibrio), y aunque el niño sepa perfectamente a dónde tiene que llevar la mano, la ejecución será imperfecta y requerirá numerosas sesiones de aprendizaje y entrenamiento. De hecho, y manteniéndonos en el ejemplo descrito, las personas con síndrome de Down aprenden a escribir mucho más tarde que a leer y su escritura muestra mayores signos de imperfección.

A la hora, pues, de establecer aprendizajes, será preciso distinguir cuándo el individuo no entiende la orden y cuándo la dificultad estriba en su ejecución; porque si la dificultad de ejecución es grande puede inducirle a negarse a realizarla: el educador puede interpretar la situación como que no ha entendido la orden (problema de inteligencia), o que no quiere ejecutarla (terquedad: problema de conducta), cuando en realidad no es ni lo uno ni lo otro, y el énfasis habrá de ponerse en facilitar paso a paso el aprendizaje de la instrumentación y ejecución.

El aprendizaje visuomotor, en conjunto, llega a desarrollarse adecuadamente de modo que en la juventud y adultez desempeñan trabajos motóricos, de acción simultánea o secuencial, con suficiente habilidad. Recuérdese, en ese sentido, que los núcleos y áreas cerebrales relacionados con la conducta motriz se encuentran bien conservados.

El aprendizaje visoespacial, en cambio, se encuentra más alterado (Uecker et al., 1993) ya que en buena parte depende de la estructura hipocámpica. La capacidad de entender o de situarse en un mapa o plano está disminuida, si bien pueden alcanzar buenos niveles de reconocimiento espacial que les permite reconocer sitios y trayectos, y trasladarse con autonomía por la ciudad. Todo ellos exige, sin embargo, entrenamiento específico.

La memoria incidental o de reconocimiento (priming) es otra forma de memoria no declarativa, extraordinariamente rápida, que permite identificar, detectar y procesar información incluida en experiencias previas. Es una memoria con un alto contenido sensorial y que, por tanto, va a depender de cómo funcionan las áreas corticales de asociación sensorial, especialmente visuales y auditivas. En las visuales, sobre todo para el reconocimiento de caras y objetos, interviene la corteza temporal inferior, y en las auditivas la temporal superior. Dado que ambas pueden verse comprometidas en el síndrome de Down, no nos extrañe que las personas presenten problemas de reconocimiento: es decir, es posible que tengan capacidad para recordar una cara, un objeto un sonido o una frase, pero habrá que darles tiempo suficiente para que perciban bien la información visual o auditiva que se les pide que recuerden. Si los tests que se aplican exigen un tiempo muy rápido de visualización o audición, puntuarán muy bajo pero no nos dirán si la dificultad estriba en la percepción o realmente en el reconocimiento.

6. Memoria emocional

Nos hemos referido a ella en el capítulo anterior como una forma de memoria en la que los estímulos emocionales o los acontecimientos cargados de componentes afectivos juegan un desatacado papel para el aprendizaje. Intervienen en alto grado ciertos núcleos de la amígdala, conectados por una parte con áreas sensoriales de las que reciben la información, y por otra con diversos sistemas efectores implicados en la expresión de la respuesta emocional.

El mundo de las emociones y de los afectos es un campo fértil en las personas con síndrome de Down. Independientemente de la dificultad con que en las primeras semanas de vida se haya establecido el vínculo madre-hijo, es unánime la impresión de que desarrollan largamente su mundo afectivo y muestran facilidad para interactuar gratamente con las personas. Reconocen y aprecian con facilidad los rasgos afectivos, positivos o negativos, que observan en otras personas. El mundo, pues, de los sentimientos no sólo queda resguardado en el síndrome de Down sino que incluso puede estar hiperexpresado por la falta o penuria de inhibición que las áreas neocorticales más frontales suelen ejercer sobre los núcleos más primitivos del cerebro límbico implicado en la conducta emocional.

Éste es un hecho que debe ser bien tenido en cuenta a la hora de plantear la intervención pedagógica. La relación afectiva entre maestro y discípulo con síndrome de Down va a condicionar intensamente la actitud y la respuesta del alumno y, consiguientemente, su actividad de aprendizaje en sentido positivo o negativo. La situación, sin embargo, no es sencilla porque el individuo puede presentar problemas de percepción de los hechos y de su interpretación, por los que puede aparecer hiporreactivo ante situaciones que para los demás tienen carga afectiva; y al revés, puede captar el tono emocional de un acontecimiento que para los demás resulte inexpresivo. Esto desconcierta a quien carezca de experiencia y no haya convivido y analizado de cerca las reacciones de las personas con síndrome de Down.

En conjunto, el tono afectivo positivo favorecerá la adquisición de conocimientos, como también la percepción positiva de sí mismo, el deseo de agradar, o el de ser felicitado. Al igual que ocurre con las demás personas, situaciones de miedo y de rechazo bloquean el discurso de su mente; lamentablemente, estas situaciones surgen con demasiada frecuencia y de manera imprevisible, lo que suele hacer difícil a veces la continuidad del proceso educativo.

El tema de la sensibilidad afectiva y su influencia en el aprendizaje es importante no sólo en las relaciones padres-hijo y profesores-discípulo sino que, ahora que está afianzándose la incorporación al mundo ordinario del trabajo, lo es también en las relaciones entre jefes y operarios o en las obligadas relaciones entre compañeros. Esta relación de y con la persona con síndrome de Down en el trabajo alcanza una importancia aún mayor que la estricta ejecución material de las tareas encomendadas, por lo que debe ser atendida y apoyada con esmero en los programas de integración laboral.

7. Un intento de integración

Recientemente Nadel (1999) ha abordado el estudio de la influencia del síndrome de Down sobre los procesos de aprendizaje y de memoria desde una perspectiva que intenta ser globalizadora. Sin descartar la división clásica entre memoria explícita e implícita, distingue cinco formas o módulos de aprendizaje:

a) Identificación de los rasgos sensoperceptivos: se refiere al modo de obtener la información sobre las propiedades de las cosas, cómo son, a qué saben, como se sienten y palpan; y también cómo se mueven en el espacio y la relación del individuo con ellas. Interviene fundamentalmente el neocórtex.

b) Hábitos: es el aprendizaje de habilidades, de manipulaciones, e incluso los modos de resolver los problemas. Intervienen el estriado y el cerebelo.

c) Significados: se trata de aprender el significado de las cosas, de las palabras; o la utilidad de los objetos. Intervienen la corteza prefrontal y el hipocampo.

d) Valores: se obtiene información sobre el valor o propiedades físicas y organolépticas de las cosas e instrumentos. Interviene principalmente la amígdala.

e) Contextos: Se trata de conocer la relación temporal y espacial en las que suceden los acontecimientos. Tiene que ver con la memoria episódica. Intervienen la corteza prefrontal y el hipocampo.

El lector avisado habrá reconocido estas formas de memoria y aprendizaje en la descripción que sobre los diversos modos de memoria explícita e implícita se detalla en el artículo anterior, si bien Nadel aporta ciertos matices funcionales. Más discutible resulta la correlación que establece entre estas cinco formas o módulos y los lugares del cerebro que en ellas intervienen, porque, como hemos visto, difícilmente se puede asignar una forma de memoria a un área o núcleo concreto cuando son varios los que suelen intervenir.

En el síndrome de Down se conservan mejor las formas relacionadas con la memoria implícita que con la explícita. Según Nadel, el aprendizaje de rasgos, de valores y de hábitos relacionados con la imitación o el condicionamiento se encuentran relativamente mejor conservados que el aprendizaje de los significados (sobre todo de los episodios), los contextos y las habilidades relacionadas con el lenguaje. Es decir, se conservarían peor aquellas funciones que dependen de estructuras cerebrales que se desarrollan más tardíamente, lo cual concuerda con los problemas de desarrollo cerebral que hemos analizado en la primera parte de este artículo.

IV. CONCLUSIÓN

A la vista de todo lo expuesto hasta aquí, es evidente que cuando se trata de abordar una educación integral, cualquier esquema se queda corto. La rica individualidad de cada persona con síndrome de Down, la amplia variedad de circunstancias por la que atraviesa a lo largo del proceso de su desarrollo, las múltiples circunstancias que inciden y le afectan en situaciones concretas, obligan a observar, analizar, programar, decidir y estar prestos a modificar las acciones de intervención que se vayan a realizar. Conocidas las limitaciones más frecuentes o puntos débiles más previsibles, aquí sugeridos, se debe diseñar una estrategia o proyecto de carácter general que atenderá a la edad y alas circunstancias de cada individuo. Será después cuando habrá que quitar o añadir, insistir hasta la saciedad o interrumpir y abstenerse, en función de la evolución que la formación del niño con síndrome de Down y su avance por la adolescencia, juventud y adultez vayan señalando, así como de sus necesidades actuales y futuras.

El recurso de la intervención temprana, tan ampliamente incorporado ya en la rehabilitación precoz del bebé con síndrome de Down, será baldío si no es continuado por la intervención constante y permanente, ajustada a las necesidades reales de ese particular individuo, a sus puntos débiles y fuertes. Como tantas veces se ha insistido, el trastorno orgánico –la sobreexpresión de genes que desorganiza la vida de las neuronas- permanece toda la vida, por lo que hay que continuar de forma constante en la acción educativa, en el desarrollo de tareas, en la prevención de conductas inadecuadas. ¡Cuántas formas de conducta inadaptada, consideradas incluso como expresión de una patología mental, no son más que reacciones inadecuadas derivadas de un abordaje educativo equivocado (o de una carencia de acción educativa), que después cuesta mucho más corregir.

Fomentar el desarrollo de los procesos de aprendizaje más limitados y aprovechar, en cambio, aquellos en los que se encuentra mejor dotado, han de ser los dos pilares básicos de la intervención educativa. Las deficiencias en la función cerebral son una realidad que se aprecia desde los primeros meses de la vida. Pero no lo es menor que el cerebro de la persona con síndrome de Down goza también de la propiedad de la plasticidad, de la capacidad para el desarrollo y para establecer compensaciones. Ello requiere, como en toda actividad rehabilitadora, observación, ejercicio y constancia.

Agradecimiento. El presente trabajo ha sido elaborado en el marco del Proyecto de Investigación "Desarrollo y envejecimiento: Biología, conducta y educación", financiado por la Fundación Marcelino Botín.

BIBLIOGRAFÍA

Azari NP, Horwitz B, Pettigreww KD, Grady CL, Haxby JV, Giacometti KR, Schapiro MB. Abnormal pattern of cerebral glucose metabolic rates involving language areas in young adults with Down syndrome. Brain and Language 1994; 46: 1-20.

Becker L, Mito T, Takashima S, Onodera K. Growth and development of the brain in Down syndrome. Prog Clin Biol Res 1991; 373: 133-152.

Bilovsky D, Share S. The ITPA and Down’s syndrome: an exploratory study. Am J Ment Defic 1965; 70: 78-82.

Broadley I. Teaching memory skills to children with Down’s syndrome. Training manual for keyworkers. The Sarah Duffen Centre, Portsmouth Polytechnic 1992.

Busciglio J, Yankner BA. Apoptosis and increased generation of reactive oxygen species in Down’s syndrome neurons in vitro. Nature 1995; 378: 776-779.

Bower A, Hayes A. Short-term memory deficits and Down’s syndrome: A comparative study. Down’s Syndrome: Res Pract 1994; 2: 47-50.

Brooksbank BWL, Walker D, Balázs R, Jorgensen OS. Neuronal maturation in the foetal brain in Down’s syndrome. Early Human Develop 1989; 18: 237-246.

Capone GT. Drugs that increase intelligence?: Application for childhood cognitive impairment. Ment Retard Develop Disabil Res Rev 1998; 4: 36-49.

Chiarenza GA. Movement-related brain macropotentials of persons with Down syndrome during skilled performance. Am J Ment Retard 1993; 97: 449-467.

Courchesne E. Physioanatomical considerations in Down syndrome. En: Nadel L (ed), The psychobiology of Down syndrome. Cambridge, MA, The MIT Press 1988; p. 291-313.

Courchesne E. Chronology of postnatal human brain development: event-related potential, positron emission tomography, myelinogenesis, and synaptogenesis studies. En: Rohrbaugh JW, Parasuraman R, Johnson R (eds), Event-related brain potentials: basic issues and applications. Oxford, Oxford University Press 1990; p. 210-241.

Cronk E, Pueschel SM. Anthropometric studies. En: Pueschel SM (ed), A study of the young with Down syndrome. New York, Human Science Press 1984; p. 105-141.

Dierssen M, Vallina IF, Baamonde C, García-Calatayud S, Lumbreras MA, Flórez J. Alterations of central noradrenergic transmission in Ts65Dn mouse, a model for Down syndrome. Brain Res 1997; 749: 238-244.

Dustman RE, Callner DA. Cortical evoked responses and response decrement in nonretarded and Down’s syndrome individuals. Am J Ment Defic 1979; 83: 391-397.

Ellingson RJ. Development of visual evoked potentials and photic driving responses in normal full-term, low-risk premature, and trisomy-21 infants during the first year of life. EEG Clin Neurophysiol 1986; 63: 309-316.

Fábregues I, Ferrer I. Abnormal perisomatic structures in nonpyramidal neurons in the cerebral cortex in Down’s syndrome. Neuropathol Appl Neurobiol 1983; 9: 165-170.

Flórez J, del Arco C, González A, Pascual J, Pazos A. Autoradiographic studies of neurotransmitter receptors in the brain of newborn infants with Down syndrome. Am J Med Genet Suppl 1990; 7: 301-305.

Flórez J. Neurologic abnormalities. En: Pueschel SM, Pueschel JK (eds), Biomedical concerns in persons with Down syndrome. Baltimore, Paul H Brookes Pub 1992; p. 159-173. (En español: Síndrome de Down: Problemática biomédica. Barcelona, Masson 1994).

Flórez J. Terapéutica neuroprotectora. Medicine 1998; 7(99): 4617-4632.

Frangou S, Aylward E, Warren A, Sharma T, Barta P, Pearlson G. Small planum temporale volume in Down’s syndrome: a volumetric MRI study. Am J Psychiatry 1997; 154: 1424-1429.

Golden JA, Hyman BT. Development of the superior temporal neocortex is anomalous in trisomy 21. J Neuropathol Exp Neurol 1994; 53: 513-520.

Halgren E, Squires N, Wilson C, Rohrbaugh KW, Babb T, Crandall P. Endogenous brain potentials generated in the human hippocampal formation and amygdala by infrequent events. Science 1980; 210: 803-805.

Hill Karrer J, Karrer R, Bloom D, Chaney L, Davis R. Event-related brain potentials during an extended visual recognition memory task depict delayed development of cerebral inhibitory processes among 6-month-old infants with Down syndrome. Int J Psychophysiol 1998; 29: 167-200. (En español: Rev Síndrome Down 1998; 15: 102-111 y 1998;15: 143-151)

Hodapp RM, Leckman JF, Dykens EM. K-ABC profiles in children with Fragile X-syndrome, Down syndrome, and nonspecific mental retardation. Am J Ment Retard 1992; 97: 39-46.

Horwitz B, Schapiro MB, Grady CL, Rapoport SJ. Cerebral metabolic pattern in young adult Down’s syndrome subjects: Altered intercorrelations between regional rates of glucose utilization. J Ment Defic Res 1990; 34: 237-252.

Hulme C, Mackenzie S. Working memory and severe learning difficulties. Hillsdale, NJ, Lawrence Erlbaum Associates 1992.

Hulme C, Roodenrys S. Practitioner review: Verbal working memory development and its disorders. J Child Psychol Psychiatr 1