Robin S. Chapman y Linda J. Hesketh

Waisman Center, Universidad de Wisconsin-Madison. MADISON, WI (USA)

En este trabajo se revisan los datos que ponen de manifiesto la aparición de un fenotipo conductual a lo largo del desarrollo de las personas con síndrome de Down. Se caracteriza por un retraso importante en el desarrollo cognitivo no verbal (retraso mental) que se acompaña de déficit adicionales y específicos en el lenguaje verbal, la producción lingüística y la memoria auditiva a corto plazo en la infancia y la niñez, si bien existen menos problemas de conducta adaptativa que en las personas con otras discapacidades cognitivas. La demencia aparece hasta en un 50% de las personas estudiadas, de más de 50 años (varía según distintos estudios). Se analizan aspectos relacionados con la investigación que tienen que ver con la selección de un grupo control para poder establecer las características fenotípicas, así como los posibles mecanismos genéticos que puedan ser la causa de la variabilidad que se aprecia en el retraso cognitivo general, en los trastornos específicos de lenguaje, y en la demencia de la edad adulta.

El origen trisómico del síndrome de Down

El síndrome de Down está causado por la presencia de una tercera copia del cromosoma 21 (trisomía 21), habiendo un 2% de casos mosaico para la trisomía 21 (que normalmente muestran menos afectación), y un 2% por traslocación de un segmento del cromosoma 21 a otro segmento, a menudo el cromosoma 14 (Dennis, 1999). El aumento en la expresión de proteínas por parte de los genes del cromosoma 21 origina una cascada de efectos en el desarrollo de la estructura del cerebro fetal, con los efectos consiguientes tanto estructurales como funcionales a lo largo de la vida de las personas con síndrome de Down. No se comprenden bien todavía los mecanismos precisos que dirigen la aparición de los efectos específicos debidos a la dosis génica y su traducción en conducta (Patterson, 1995). Hay una pequeña región en la parte distal del brazo largo del cromosoma 21 (21q22.1-22.3), la región crítica síndrome de Down, que está asociada a muchos de los rasgos físicos del síndrome de Down, en especial los faciales, la cardiopatía congénita y la estenosis duodenal, y algunos componentes del retraso mental, pero hay otros lugares o "loci" fuera de esta región cromosómica que parece que contribuyen al fenotipo conductual completo, incluidas algunas formas leves de retraso mental, la aceleración del envejecimiento y la enfermedad de Alzheimer (Korenberg 1991; Epstein y col., 1992; Korenberg y col., 1994). En la actualidad se han mapeado unos 90 genes en el cromosoma 21; pero para la mayoría, se desconocen sus efectos conductuales.

Variabilidad del genotipo

La diversidad del fenotipo conductual propio del síndrome de Down va a depender de la interacción entre los alelos de los genes, que se sobreexpresarán de modo diverso en los diferentes tejidos y en momentos distintos, y no de un único y defectuoso gen. En consecuencia, las variaciones del fenotipo abarcan mucha de la variabilidad conductual y física que observamos en las personas que no tienen trisomía 21. La variabilidad en la expresión durante el desarrollo fetal puede afectar a la estructura del cerebro en formación, o ejercer su impacto en periodos críticos del desarrollo del cerebro, para producir una alteración selectiva en el funcionamiento cognitivo. La acción subsiguiente de estos genes puede afectar otros aspectos de la función fisiológica y conductual.

Los genes concretos cuya sobreexpresión tiene consecuencias graves, pero no letales, sobre el desarrollo pueden estar asociados a facetas diversas conductuales y fisiológicas del síndrome. Dos de estas facetas fisiológicas son el envejecimiento rápido, asociado provisionalmente a la superóxido dismutasa (SOD-1), y la enfermedad de Alzheimer, asociada al gen de la proteína precursora de b -amiloide (APP), codificados en 21q21.1; se podrán identificar muchos más en el futuro. El hecho de que no aparezcan los síntomas conductuales (demencia) de la enfermedad de Alzheimer, a pesar de que en todos los individuos con síndrome de Down tengan efectos de "dosis génica" (es decir, en todos haya aumento de proteína b -amiloide), ha llevado a descubrir la variabilidad de los alelos de los genes que regulan la expresión de APP (apolipoproteína E, en el cromosoma 19) como elemento que contribuye a la gravedad de la enfermedad. Por eso es importante caracterizar de modo completo la variabilidad de los aspectos conductuales en estudios que relacionen la conducta con la influencia de los sitios particulares de un gen y sus alelos; se están investigando varios sitios adicionales.

Un factor más a añadir en la variación conductual puede estar relacionado con los genes que se ha visto que están impresos en el cromosoma 21, esto es, aquellos genes cuya expresión es apagada de forma característica en la línea materna o paterna. Para tales genes, la información sobre el origen paterno o materno del cromosoma extra será importante; la diferencia debería conducirnos hacia conjuntos bimodales de conducta, como se ha descrito recientemente para el síndrome de Turner y el síndrome de Prader-Willi (Keverne, 1997).

El fenotipo conductual del síndrome de Down

Vamos a revisar el fenotipo conductual (O´Brian y Yule, 1995) del síndrome de Down; es decir, todo el conjunto de consecuencias que se ven asociadas al síndrome en las áreas del desarrollo cognitivo, lingüístico, motor-oral y social, a la vista de los datos que poseemos sobre los específicos elementos débiles y fuertes que aparecen a lo largo del desarrollo en cada una de estas áreas, en el mejor modo en el que se han podido determinar a partir de los estudios de que disponemos. Vamos también a considerar los factores que afectan a la amplia variación interindividual en la ejecución en cada una de estas áreas, así como a los datos correspondientes aportados por los estudios de neuroimagen. En la tabla 1 se resume la aparición del fenotipo conductual tal como aparece a lo largo del desarrollo en cada uno de los correspondientes dominios.

Protocolo para el estudio del fenotipo conductual

El protocolo de análisis de la conducta (Epstein y col., 1991) que se desarrolló en unas sesiones de trabajo de 1990 auspiciadas por el National Institute of Child Health and

Human Development (Instituto Nacional de Salud Infantil y Desarrollo Humano, USA) recomendaba la obtención de información clínica de base sobre los trastornos de la conducta, trastornos psiquiátricos, edad de comienzo de los síntomas de la enfermedad de

Aparición y evolución del fenotipo conductual propio del síndrome de Down a lo largo del desarrollo

Alzheimer, y edad de comienzo de un declive intelectual de grado apreciable. Entre las

evaluaciones psicológicas que se recomendaban se encontraban la búsqueda de trastornos neuroconductuales (psicosis, conducta compulsiva, manierismos estereotipados, conducta autolesiva, trastornos con déficit de atención), mediciones de la capacidad auditiva, de la cognición, de la memoria, de las habilidades adaptativas de la vida diaria, del lenguaje expresivo y receptivo y del funcionamiento motórico; y en los adultos de edad avanzada, la evaluación de síntomas pre-Alzheimer y del declive intelectual. En cuanto a las condiciones físicas coexistentes, habían de valorarse todas aquellas que pudiesen estar asociadas con las modificaciones conductuales, a saber: convulsiones, diabetes, disfunción tiroidea, hipotonía, visión y cardiopatía. El trabajo que desde entonces se ha realizado se ha beneficiado del impulso evaluador recomendado en esas jornadas. Se ha hecho posible la elaboración de un perfil que contrasta las mediciones del lenguaje con las de la cognición no verbal, los procesos de la comprensión del lenguaje con los de la expresión, y dentro de estos últimos, los que separan el dominio del léxico con el de la sintaxis, con el fin de esclarecer el específico trastorno lingüístico que caracteriza al síndrome de Down. De la misma manera, se resume de forma separada la memoria operacional (corto plazo) visual de la verbal, lo que permite identificar el déficit selectivo en la memoria operacional verbal.

Desarrollo de la cognición y del lenguaje

El desarrollo cognitivo sigue un curso que generalmente es típico de la secuencia del desarrollo, con amplias diferencias individuales en la velocidad de desarrollo (los CI tiene un promedio de unos 50 con variaciones entre 30 y 70) y con unas áreas específicas, notables y fenotípicamente características de retraso adicional en el lenguaje expresivo y en la memoria verbal a corto plazo (v. revisión de Chapman y col., 1999). La velocidad o tasa de desarrollo cognitivo, medida por las tareas sensoriomotoras de Piaget, se retrasa a partir de los dos años de vida (Dunst, 1990), y parecen guardar relación en la infancia con el índice de retraso en el proceso de mielización de los axones neuronales en el cerebro (Koo y col., 1992). En un estudio realizado sobre potenciales cerebrales evocados por eventos visuales en bebés de hasta 6 meses de edad con síndrome de Down se apreció un retraso en el desarrollo de los procesos inhibitorios que normalmente tienen lugar en el curso de tareas visuales prolongadas (Karrer et al., 1998). El progreso en el desarrollo desde el nacimiento hasta los 11 años está caracterizado por una mayor variabilidad, incluidos los fracasos para ejercitar y mantener las habilidades ya aprendidas, o la persistencia en el uso de estrategias viejas y contraproducentes para la solución de problemas nuevos (Wishart, 1993). Los informes Vineland aportados por los padres revelan que las habilidades en la comunicación se encuentran retrasadas si se comparan con las habilidades sociales y de la vida diaria, y que a partir de los 24 meses el lenguaje expresivo es significativamente más débil que el receptivo (Dykens et al., 1994).

Los déficit de memoria

El estudio comparado con el síndrome de Williams (Wang y Williams, 1994) ha revelado la doble disociación de la memoria a corto plazo, verbal y visual. Los adolescentes con síndrome de Down muestran mejor memoria visual y peor memoria verbal a corto plazo (p. ej., Marcell y Weeks, 1988). Si se comparan con adolescentes con retraso mental de origen desconocido, se aprecia que la repetición de frases está significativamente alterada: la latencia de repetición es más larga y muestra menor precisión (Marcell et al., 1995). Si se compara con su propia ejecución de otras tareas, la memoria auditiva verbal a corto plazo está alterada de forma significativa, en un nivel normativo que es típico de un déficit en el lenguaje expresivo (v. revisión de Chapman, 1995; Carlesino et al., 1997). Además, los adolescentes con síndrome de Down muestran una dificultad excepcional, si se los compara con los que tienen déficit intelectual de otra etiología, para ejecutar los tests de repetición inversa de listados tanto para secuencias verbales como visuales (Vicari et al., 1995). Se piensa que estos tests revelan la actuación de la función ejecutiva en la memoria operacional. Dentro de las tareas visuoespaciales, las que marcan la memoria secuencial diferida a corto plazo (como el subtest Bead Memory en el Stanford-Binet, 4ª edición), muestran índices más lentos de desarrollo con la edad entre los 5 y 20 años, que las tareas de cognición espacial inmediata (p. ej., Análisis de Patrones) (Chapman et al., 1991), lo que complica la posibilidad de hacer emparejamientos con base en la edad mental no verbal. También se han demostrado problemas en la memoria a largo plazo, especialmente la referida a la información explícita (Carlesimo et al., 1997; Vicari et al., 1995).

Lenguaje y habla

La reciente investigación sobre el desarrollo del lenguaje en niños y adolescentes con síndrome de Down demuestra la existencia de un trastorno específico en el lenguaje expresivo en las personas con síndrome de Down (v. revisiones de Fowler, 1990; Stoel-Gammon, 1990; Chapman, 1995, 1997 a, b; Miller, 1999), si se comparan los niños con desarrollo normal y emparejados con una misma edad mental no verbal. Los retrasos aparecen primero en las conductas comunicativas no verbales de petición que tratan de pedir (Mundy et al., 1995), aunque la frecuencia de gestos como sustitución de comentarios mediante es similar (Franco y Wishart, 1995). Si bien los primeros hitos del lenguaje (primeras palabras, primeras combinaciones de dos palabras) surgen en momentos que son coherentes con el desarrollo cognitivo general del niño, se aprecian una frecuencia más lenta de desarrollo en el léxico y en la sintaxis expresivos en los informes de los padres y muestras de lenguaje posteriores (Cardoso Martins y Col., 1985; Miller, 1995; Caselli y col., 1998). Existen diferencias individuales en el grado de retraso del vocabulario expresivo (Caselli y col., 1998); el 35% de los niños pequeños estudiados por Miller (1995) tenían índices que eran coherentes con su edad mental no verbal. Los informes de los padres son fiables (Miller y col., 1995).

El desarrollo del lenguaje, tanto en lo que se refiere a la comprensión como a la producción, continúa a lo largo de la adolescencia y primera etapa de la adultez, abriéndose una divergencia creciente entre comprensión y producción y, dentro de estos procesos, entre vocabulario y sintaxis (Fowler, 1990, 1995; Chapman y col., 1991, 1998; Vicari y col., 2000). Hacen falta muestras de lenguaje narrativo, más que conversativo, para demostrar el progreso continuado y la aparición de una sintaxis compleja (Chapman, 1999). Los niños con síndrome de Down muestran tasas más lentas de desarrollo en la morfología gramatical, como ocurre en los niños que muestran trastornos específicos de lenguaje expresivo en inglés, pero que por lo demás se desarrollan con normalidad, (Fabretti, 1997; Chapman y col., 1998). Tienden también a omitir verbos (Hesketh y Chapman, 1998).

La comprensión del vocabulario es uno de los puntos fuertes, cuando se compara la ejecución con los tests de comprensión sintáctica o con las mediciones de edad mental en los adolescentes (Rosin y col., 1998; Chapman y col., 1991). La contribución de la edad cronológica a la predicción de la comprensión de vocabulario en la adolescencia sugiere que la mayor variedad en las experiencias vitales de los adolescentes con retraso mental puede contribuir a la mayor variedad que se aprecia en la comprensión de vocabulario (Facon y col., 1998). Téngase en cuenta que la práctica de usar el PPVT, un test de comprensión de vocabulario, como medición de la edad mental pondrá en desventaja sistemáticamente a los adolescentes con retraso mental frente a los controles con desarrollo normal, en otras mediciones de lenguaje y cognición.

El aprendizaje rápido para asociar palabras nuevas con objetos nuevos en la comprensión ("marcaje rápido" del vocabulario) es mejor cuando se proporcionan buenos prototipos de categorías de nuevos objetos (Mervis, 1990). La capacidad para emitir la palabra requiere normalmente mayor número de exposiciones para todos los individuos, en los niveles iniciales preoperativos de desarrollo (Chapman y col., 1990; Mervis y Bertrand, 1995). La adquisición de palabras en los estados internos es más lenta y más sujeta al contexto que en los controles de igual edad mental, lo que refleja un déficit en el lenguaje expresivo (Beeghly y Cicchetti, 1997). Si se analiza la identificación por sus nombres de fotos de familiares, por parte de adolescentes y adultos jóvenes con síndrome de Down en comparación con controles emparejados por CI o por edad mental, se demuestra que no hay dificultad en la selección adecuada de palabras por parte de los primeros, ni en lo que se refiere a la precisión ni en lo que se refiere a velocidad (Marcell y col., 1998).

Habilidades motoras orales

Sintetizando la investigación realizada sobre el desarrollo fonológico en los niños con síndrome de Down, Stoel-Gammon (1997) concluía: (1) los tipos de vocalización durante el periodo prelingüístico eran similares a los de los bebés con desarrollo normal (p. ej., Dodd, 1972; Smith y Oller, 1981), pero la transición del balbuceo al habla estaba significativamente retrasada (Smith, 1984); (2) los patrones de error fonológico persistían más tiempo en los niños con síndrome de Down (p. ej., Smith y Stoel-Gammon, 1983) y eran más variables (p. ej., Dodd, 1976), variabilidad que, a su vez, repercutía negativamente sobre la inteligibilidad (Stoel-Gammon, 1997); (3) con frecuencia los padres de los niños con síndrome de Down señalaban como fuente de preocupación la pobre inteligibilidad del habla debida a problemas de articulación (p. ej., Pueschel y Hopman, 1993; Kumin, 1994); (4) en personas con síndrome de Down se ha apreciado una mayor proporción de patrones atípicos de habla, en relación con las variaciones en la frecuencia fundamental, calidad de la voz, control de la velocidad y colocación del énfasis dentro de una frase (p. ej., Weinberg y Llatin, 1970; Pentz y Gilbert, 1983; Moran y Gilbert, 1986).

La futura investigación sobre el desarrollo motor del habla habrá de centrarse en: (1) las causas de la variabilidad de la inteligibilidad; (2) los modelos que describan y expliquen las relaciones entre las diversas áreas motóricas (desarrollo motor grueso, motor fino y el habla), y (3) la relación entre el área motórica y la cognitiva.

Audición

Los déficit auditivos, tan corrientes en las personas con síndrome de Down, sólo explican el 2-4% de la variabilidad en la comprensión y producción, y algo más en la variabilidad de la inteligibilidad. La edad mental no verbal y la edad cronológica explican una buena parte de la varianza en la comprensión, lo que a su vez explica una proporción sustancial en la variación de la producción (Chapman, 1995). Marcell y Cohen (1992) también observan que la pérdida auditiva no era dato predictor de la comprensión o producción de frases, si bien iba asociada con el hecho de necesitar más tiempo para identificar las palabras habladas.

Organización cerebral del lenguaje

A la espera de los datos que puedan aportar los estudios con neuroimagen, se ha propuesto que las personas con síndrome de Down muestran una disociación peculiar entre la percepción del habla, realizada atipicamente en el hemisferio derecho, y la producción del habla, realizada en el izquierdo (Elliott y col., 1987). Los estudios sobre escucha dicótica (Elliott y Weeks, 1993) han mostrado la dominancia del hemisferio derecho en la percepción del habla; los estudios de asimetría bucal (el lado derecho se abre antes y en mayor grado al hablar que el izquierdo, en las personas con predominio derecho) han demostrado dominancia del hemisferio izquierdo en adultos con y sin síndrome de Down (Heath y Elliott, 1999). La alteración en la memoria verbal a corto plazo mostrada por las personas con síndrome de Down concordaría con este modelo, o con la sugerencia de Seung y Chapman (en prensa) de que la comprensión está normalmente acompañada por una activación anterógrada de las áreas motoras más tempranas, pero este proceso se daría en menor proporción en las personas con síndrome de Down que en los controles de similar edad mental.

Lenguaje y cognición del adulto

Enfermedad de Alzheimer

Se ha propuesto que la aceleración del envejecimiento (asociada al gen SOD1) y el efecto de una tercera copia del gen APP en el cromosoma 21, la proteína precursora del b -amiloide (A4), contribuyen a la demencia precoz del tipo Alzheimer que se constata en personas con síndrome de Down, y los estudios autópsicos indican la presencia de placas seniles y de ovillos neurofibrilares en todas las muestras de cerebros a partir de los 40 años (Wisniewski y Silverman, 1998). Aunque el síndrome de Down es un factor reconocido de riesgo de demencia en los adultos con retraso mental por encima de los 40 años (Zigman et al., 1996), los estudios de conducta colocan la prevalencia de demencia (en términos de conducta) en niveles muy inferiores a los de los estudios neuropatológicos (Oliver y col., 1998; Silverman y Wisniewski, 1999). Por ejemplo, en un estudio de población de una cohorte entre 50 y 60 años de un condado danés (Johannsen y col., 1996), sólo el 24% mostró demencia clara basada en el diagnóstico EE4; otro 24 % mostró posible demencia. En otro estudio longitudinal (Devenny y col., 1996) sólo 4 de 91 adultos (entre 31 y 63 años y con síndrome de Down fueron identificados como poseedores de clara demencia durante los primeros 6 años. La prevalencia superior al 50% sólo se ha demostrado en personas con más de 50 años (Lai y Williams, 1989). Los estudios sobre tiempo de reacción han confirmado los hallazgos neuropsicológicos (Silvernman y Kim, 1997).

La aparición de claros síntomas conductuales de enfermedad de Alzheimer ha sido ligada o asociada con la incapacidad de eliminar el péptido Ab 42 del sistema (la hipótesis de la cascada de amiloide), producido durante el metabolismo de la proteína precursora de amiloide (Hutton y col., 1998). Los alelos de la apolipoproteína E (Apo E) en el cromosoma 19 parecen modular de forma diferenciada este proceso en la población general, de forma que la presencia del alelo E2 ofrecería protección, el E3 sería neutro y el E4 favorecería el riesgo de demencia a una edad más temprana (v. Roses, 1994), incluso entre los más ancianos en los que la presencia del alelo E4 o una historia familiar de demencia aumentó el riesgo nueve veces (Poyami et al., 1997). Se ha demostrado una asociación parecida en ratones transgénicos para Apo E que portan una mutación APP (v. revisión de Corder y col., 1998); los que tenían genotipo E2/E4, E3/E4 o E4/E4 tenían una probabilidad cinco veces mayor de tener demencia que los que tenían genotipo E3/E3. En individuos con síndrome de Down y demencia se apreció una frecuencia más baja de alelo E2 que en los que no la tenían (Tyrrell et al., 1998; Lai et al., 1999), siendo 1´8 veces más probable su aparición en mujeres (Lai et al., 1999). En algunos estudios, las personas con síndrome de Down que tenían al menos un alelo E4 presentaron un índice más rápido de declive cognitivo que las que no lo tenían (Del Bo y col., 1997), no así en otros estudios (Lai et al., 1999). La incapacidad para encontrar una asociación puede deberse en parte a una n pequeña y, por tanto, a un insuficiente poder estadístico (p. ej., Farrer et al., 1997). La evaluación conductual cuidadosa de la demencia constituye un problema cuando los instrumentos de medida contienen ítems que corresponden a un nivel de desarrollo demasiado alto, o cuando los cuidadores que emiten sus informes están menos familiarizados con los individuos.

Las mutaciones en la presenilina-1 (cromosoma 14) y presinilina-2 (cromosoma 1) contribuyen también a alterar el metabolismo de la proteína precursora de amiloide (Hutton y col., 1998); la variación alélica en el locus APP es también un factor de riesgo (Wavrant-De Brieze y col., 1999), aunque su estudio en relación con la conducta no ha tenido poder suficiente para demostrar esta asociación (por ej., Farrer y col., 1997). Farrer y col. (1997) informan de la existencia de una asociación entre variabilidad alélica en D21S11 y el declive cognitivo en individuos con más de 50 años. La asociación entre la lesión traumática del cerebro y la posterior atrofia de hipocampo en ratones transgénicos que sobreexpresan APP sugiere que hay un aumento en la vulnerabilidad de las neuronas a la toxicidad de Ab después de una lesión cerebral traumática (Nakogawa y col., 1999) o hipóxica (Ghribi y col., 1999).

Los estudios de imagen confirman los síntomas de la demencia. En un estudio longitudinal (con PET en personas con síndrome de Down), tanto la función cognitiva como el metabolismo de la glucosa en las regiones parietales y temporales (que se afectan en la enfermedad de Alzheimer) mostraron un rápido declive lineal tras la aparición de los síntomas conductuales de demencia, probados en tests de tareas audiovisuales (Dani y col., 1996; Pietrini, 1996). No se apreció una pérdida neuronal selectiva en la regiones parietales y temporales del cerebro de un individuo con trisomía 21 parcial que era disómica para el gen APP (Prasher y col., 1998).

Signos conductuales tempranos de demencia

Los test cognitivos capaces de predecir la aparición futura de demencia consisten en el California Verbal Learning Test, de evocación diferida a corto plazo (un test de memoria verbal) que guarda relación inversa con la edad en el grupo con síndrome de Down pero no en el de otros gruposcon retraso mental de distinto origen; y que fue capaz de predecir la posterior pérdida de memoria en el grupo con síndrome de Down (Brugge y col., 1994). Se ha descrito que las modificaciones cognitivas de la memoria que empezaban a una media de edad de 54 años precedían a modificaciones en el ámbito de la actividad motora, o praxis, que se presentaban a la media de edad de 57 años (Dalton y col., en prensa). A una media de edad de 55 años, puede aparecer un deterioro en las puntuaciones de la escala MOSES de valoración de conducta basada en la declaración del informante (escala de observación multidimensional para personas ancianas, Helmes y col., 1985) que mide habilidades de autoayuda, desorientación, depresión, irritabilidad y retraimiento social. Estos hallazgos son coherentes con las propuestas de Shapiro (1988) y Haxby (1989), que según las cuales pueden observarse dos etapas de declive cognitivo en los adultos mayores con síndrome de Down: la primera corresponde a un declive en la capacidad cognitiva debida a problemas para formar nuevas memorias a largo plazo; la segunda corresponde a la pérdida de conductas bien aprendidas. Se piensa que estas dos etapas corresponden a la acumulación de placas seniles, en la etapa primera, y a la pérdida importante de neuronas en la segunda. De igual manera Das y col. (1995) valoran el declive cognitivo en adultos mayores (50-62 años) con síndrome de Down y los compararon con adultos más jóvenes (40-49 años) también con síndrome de Down en forma transversal, así como con otros grupos de jóvenes y de mayores con un retraso mental que tenían un grado similar de intensidad de retraso mental. Se apreciaron declives importantes en el grupo de personas mayores, pero no en el de adultos jóvenes, con síndrome de Down en la Dementía Rating Scale, comprensión de vocabulario (PPVT-R) y en los test de planificación, atención y procesamientos tomados del Das-Naglieri Cognitive Assessment System.

Modificaciones relacionadas con la edad en adultos sin demencia

En los adultos jóvenes, en cambio, continúan el desarrollo del lenguaje y el cognitivo. En un estudio longitudinal de adultos con síndrome de Down de edades entre 14 y 42 años (media, 21), analizados a lo largo de una media de 6 años, se demostraron notables incrementos en los test de comprensión de vocabulario (Peabody Picture Vocabulary Test), cognición no verbal (Raven´s Coloured Progressive Matrices) y actividades de adaptación (Berry y col., 1984). Se han descrito también importantes mejorías en el aprendizaje del lenguaje receptivo y comprensivo a finales de la adolescencia y comienzos de la adultez (Chapman y col., 1998).

Haxby (1989), al comparar adultos jóvenes (<39 años) y mayores (>39 años) con síndrome de Down sin demencia, describieron un patrón distintivo de disminución de la memoria a largo plazo y de construcción visuoespacial en el grupo de los mayores, sin que disminuyera significativamente la puntuación del lenguaje (aunque la n era pequeña en este grupo de mayores). Un estudio sobre adultos mayores con síndrome de Down, de edades 22-39 (grupo más joven) y 40-61 (grupo de mayores), analizado para excluir los participantes que tenían demencias, demostró la existencia de algunas modificaciones relacionadas con la edad en el Down Syndrome Mental Status Exam (DSMSE), con puntuaciones significativamente menores en orientación, memoria (evocación diferida) y habilidades visuoespaciales en la mitad de más edad de la muestra (Alexander y col., 1997). No se aprecian diferencias importantes en los tests de comprensión de lenguaje (PPVT-R) y DSMSE, de producción de lenguaje (nombrar, repetición de frases, expresión manual, cierre gramatical), o en la puntuación de edad mental Stanford-Binet.

Cuando se usaron puntuaciones de comprensión de vocabulario como co-variable, se mantuvieron diferencias en orientación y memoria en relación con la edad; y desaparecieron las diferencias visuoespaciales. Los test de asociación entre distribución de alelos Apo E y la capacidad lingüística y cognitiva revelaron la existencia de una relación inversa significativa de los alelos E2-3-4 tanto con la comprensión del lenguaje como con las tareas de repetición de frases, incluso después de que se suprimiera el factor edad; pero no se apreció relación con las tareas de orientación, memoria y visuoespaciales. Ninguno de los participantes en este estudio tuvo alelos E2/E2 ó E4/E4, por lo que no se pudo comprobar de forma completa el efecto de la distribución del alelo Apo E. En cualquier caso, este resultado sugiere que los déficit tempranos en la comprensión sintáctica y la repetición de frases, y el patrón asociado de alteración específica del lenguaje y de la memoria, pueden estar también relacionadas con la sobreexpresión de APP, modulada por el genotipo Apo E.

¿Neurotoxicidad asociada a la sobreexpresión de APP como mecanismo responsable de los déficit fenotípicos de aprendizaje en la primera y segunda décadas?

Aunque todavía es especulativa, resulta coherente con los resultados recientes de la investigación la posibilidad de que la sobreexpresión de APP pueda explicar también los déficit de aparición temprana en la memoria auditiva a corto plazo, repetición de frases y lenguaje expresivo, así como el déficit propio de la adolescencia en la comprensión sintáctica y en la memoria secuencial visual. En primer lugar el procesamiento de APP para formar péptidos Ab tiene lugar en múltiples sitios dentro de una célula y origina la producción de los depósitos de Ab : uno de Ab 40 que es segregado (extracelular) y otro intracelular de Ab 42, la forma que con mayor probabilidad es neurotóxica (ver revisiones de Wilson y col., 1999; Storey y Cappai, 1999). Ambas pueden provocar vías diferentes de lesión (Mattron y Pedersen, 1998). En segundo lugar, el aumento de la producción de la forma Ab 42 (en ratones transgénicos que portan la forma mutante de APP que está asociada con las formas autosómicas dominantes de enfermedad de Alzheimer familiar) provoca déficit prominentes de la transmisión sináptica en el hipocampo de los ratones jóvenes, mucho antes de que aparezcan los depósitos de amiloide. Esto sugiere que Ab tiene un efecto neurotóxico que es independiente de la ulterior formación de placa y aparece tempranamente en el desarrollo (Hsia y col., 1999; Moechars y col., 1999). En tercer lugar, los ratones transgénicos que sobreexpresan formas diferentes de APP muestran fenotipos esencialmente idénticos de déficit cognitivos en el aprendizaje, que surgen en etapas tempranas de la vida.

Si la sobreexpresión de APP se encuentra asociada de manera causal a los trastornos de lenguaje y cognición que son específicos del fenotipo y que aparecen tempranamente en la infancia y la adolescencia, entonces la disomía (dos copias) del gen APP habría de estar asociada con un mejor aprendizaje del lenguaje así como con una carencia de los síntomas conductuales de la enfermedad de Alzheimer. Esto es lo que se ha descrito en un individuo de 78 años con trisomía parcial del 21 (Prasher y col., 1998), aunque no se presentó su historia de aprendizaje de lenguaje. Como tampoco se evaluó el funcionamiento lingüístico en los casos de trisomía por traslocación de una región pequeña del cromosoma (la región crítica "Síndrome de Down" que excluye SOD1 y APP), estudiados por Korenberg y col. (1990). Rondal (1995) describió un caso de un individuo con síndrome de Down que aprendió el lenguaje de forma excepcional, pero no aportó la información genética.

Correlaciones fenotipo-genotipo en la cognición general

Las personas con síndrome de Down muestran una variación en su CI que es casi tan amplia como las que se ven en el desarrollo normal, sólo que la media viene a ser de 50 en lugar de 100. Los genes candidatos localizados dentro de la región síndrome de Down (Korenberg y col., 1990), cuya sobreexpresión podría inducir el retraso generalizado en la velocidad de los aprendizajes durante el periodo de desarrollo, incluyen el DYRK, análogo humano del gen minibrain de Drosophila necesario para la neurogénesis (Song y col., 1996); el homólogo humano del gen SIM-2 de Drosophila, que puede jugar un papel en la regulación de la neurogénesis (Chrast y col., 1997) y que está asociado con alteraciones leves del aprendizaje y la memoria en modelos de ratón (Ema y col., 1999); el gen DSCR1, que se expresa abundantemente en cerebro fetal (Fuentes y col., 1997); el DSCAM, molécula de adhesión celular del síndrome de Down, que expresa transcritos distintos en las subestructuras del cerebro adulto (Yomakawa y col., 1998); el TPRD, un gen que contiene una repetición de tetratricopéptidos, que parece estar implicado en la regulación de la síntesis de ARN o de la mitosis (Ohira y col., 1996). Fuera de la región crítica, el SOD1 que codifica para la superóxido dismutasa, ha sido también implicado en problemas de aprendizaje de recientes modelos animales (Sago y col., 1998). El desarrollo de una amplia gama en modelos de ratón ayudará a delimitar el espectro conductual de problemas de aprendizaje que están asociados con genes específicos y su expresión (véase revisión de kola y Hertzog, 1998). El GART, un gen asociado a la síntesis de purinas se encuentra sobreexpresado en el cerebelo de personas con síndrome de Down durante el desarrollo postnatal (Brodsky y col., 1997).

Conducta adaptativa en niños con síndrome de Down

Los padres describen menos problemas de conducta en los grupos con síndrome de Down, en comparación con grupos de la misma edad con síndrome de Prader-Willi (Dykens y Kasari, 1997) o con retraso mental de etiología desconocida (Gath y Gumley, 1986; Stores y col., 1998), cuando contestan a los cuestionarios Child Behavior Checklist (Achenbach, 1991), Aberrant Behavior Checklist (Aman y Singh, 1986) y Rutter Behavior Scale (Rutter y col., 1970). En contraposición, Gath y Gumley (1986) obtuvieron pruebas de que había importantes diferencias en la conducta entre un grupo con síndrome de Down y otro con retraso mental de edad, sexo y handicap mental y físico similares, que variaban, y en función la escala de medición de conducta que utilizaban, y en función del evaluador (padre o maestro). Las comparaciones de grupo que utilizaban la Adaptive Behavioral Scale (Nihira y col., 1974) demostraron que no había diferencias en las puntuaciones medias de la conducta o en los intervalos de las puntuaciones entre el grupo con síndrome de Down y el control. Del mismo modo, las evaluaciones de los padres en las escalas de Rutter no fueron diferentes entre los dos grupos, mientras que las de los maestros mostraron que el grupo con síndrome de Down tenía más problemas de escaparse que el grupo con retraso mental de otra etiología, pero menos problemas de llanto y gritos.

Comparaciones con los hermanos

Los padres de niños y adolescentes con síndrome de Down han descrito más transtornos de conducta y más problemas de atención cuando los comparan con hermanos de desarrollo normal (Cuskelly y Dadds, 1992; Stores y col., 1988). Se ha descrito también una mayor hiperactividad en chicos de 5-11 años con síndrome de Down cuando se los compara con un grupo de hermanos (Pueschel y col., 1991). Sin embargo, para conductas de interiorización (p. ej., ansiedad, depresión), las puntuaciones no difieren significativamente entre hermanos con y sin trisomía 21. Es notable en el estudio de Cuskelly y Dadds (1992) que, aunque describían más problemas de conducta en el grupo con síndrome de Down que en el de sus hermanos, las medias del grupo no alcanzaron valores que pudiesen ser considerados como indicadores de conductas desviadas.

Efectos de la edad sobre la conducta

Son relativamente escasas las investigaciones sobre la conducta de los niños con síndrome de Down que han analizado los cambios que se pueden producir con la edad. Recientemente Stores y col. (1998) han apreciado un aumento de informes sobre la hiperactividad de niños mayorcitos con síndrome de Down. También se encontraron efectos relacionados con la edad en relación con la presencia de ansiedad, depresión, y retraimiento, con una correlación positiva entre la aparición de estas conductas de interiorización y el aumento de edad (Dykens y Kasari, 1997).

Conductas adaptativas y maladaptativas en adultos con síndrome de Down

En las investigaciones sobre estos dos tipos de conducta en los adultos con síndrome de Down se han realizado comparaciones con: (1) adultos sin síndrome de Down emparejados por nivel de desarrollo (Schupf y col., 1997; Collacott y col., 1998); (2) adultos que tenían o que no tenían depresión (Meins, 1995), o demencia (Prasher y Filer, 1995; Roeden y Zitman, 1995; Prasher y Chung, 1996; Cooper y Prasher, 1998; Prasher y col., 1998); y (3) adultos jóvenes o mayores, es decir, investigación sobre los efectos del envejecimiento en estudios longitudinales de corta duración (Collacott, 1992; Prasher y Chung, 1996; Schupf y col., 1997; Sung y col., 1997; Prasher y col 1998).

Comparaciones en el nivel de desarrollo

Varios estudios sobre la conducta de adultos con síndrome de Down han investigado las modificaciones relacionadas con la edad tanto en la conducta adaptativa como maladaptativa, utilizando la Adaptive Behavioral Scale (Nihira y col., 1974). Estas investigaciones utilizan habitualmente los informes ofrecidos en forma de listados o de entrevistas con los cuidadores. Con pocas excepciones, los estudios no han considerado el tiempo transcurrido en la relación entre el cuidador y el adulto con síndrome de Down (pero véase Prasher y Chung, 1996; Kapell y col., 1998). Podríamos suponer que en los grupos de mayor edad habría una alta variabilidad en el tiempo de conocimiento del cuidador y el individuo con síndrome de Down. En algunos casos los cuidadores eran padres o hermanos y, por tanto, habrían conocido a la persona con síndrome de durante un largo periodo de tiempo. En otros casos, se señaló que los cuidadores eran asistentes o supervisores en programas residenciales –estos individuos podían, o no, haber conocido al adulto con síndrome de Down durante largo tiempo y, consiguientemente, podrían tener menos conocimiento de las modificaciones de la conducta. Los datos sobre la conducta y, especialmente, sus modificaciones se hacen difíciles de interpretar cuando no hay control sobre la familiaridad que pueda existir entre los adultos con síndrome de Down y sus cuidadores.

En un grupo de adultos con síndrome de Down (n=360) comparado con otro con discapacidad de aprendizaje (n=1829), emparejados por edad y CI, se apreciaron niveles significativamente menores de conducta maladaptativa (Collacott y col., 1998) medida por el Disability Assessment Schedule (Holmes y col., 1982). Fue inferior la prevalencia de agresión, la conducta antisocial, la destrucción de la propiedad, el molestar a otras personas por la noche, dispersar objetos, llamar la atención, autolesión, engaños, exceso de atención, ocultarse, y hacer ruido en exceso. También se compararon los grupos en cuanto a la prevalencia para incorporarse a seis bloques o áreas de conducta, resultando que el 83% del grupo con síndrome de Down cayó dentro de una de dos áreas que estaban caracterizadas por un porcentaje muy bajo de conductas maladaptativas (66%) o de falta de cooperación, con otras pocas conductas maladaptativas (17%). Los niveles de prevalencia en estas áreas fueron significativamente mayores para el grupo con síndrome de Down (51%) que para el otro grupo con discapacidad de aprendizaje (10%). En el síndrome de Down, se han descrito tasas inferiores de trastornos psiquiátricos en forma de trastornos de conducta, trastornos de la personalidad, trastornos neuróticos excluida la depresión, y esquizofrenia, en comparación con otro grupo de similar edad que presentaba discapacidad de aprendizaje pero no tenía síndrome de Down (Collacott y col., 1992). Sin embargo, el grupo síndrome de Down tenía tasas superiores de depresión (11´3% comparado con un 4´3% para el grupo control) y de demencia presenil (4´3% frente al 0´3% del control).

Comparaciones para niveles similares de demencia o depresión

El establecer diferencias entre grupos que han sido emparejados en función de la edad o del nivel de desarrollo cuando los individuos de ambos grupos tienen depresión (Meins, 1995) o demencia (Cooper y Prasher, 1998), ayuda a identificar fenotípicamente los patrones característicos de la conducta. Cooper y Prasher (1998) encontraron que cuatro tipos de conducta diferenciaban a un grupo con síndrome de Down que tenía demencia de otro grupo algo mayor pero similar desde el punto de vista de desarrollo que tenía retraso mental de etiología desconocida y presentaba también demencia. El grupo con síndrome de Down evidenció una prevalencia significativamente menor de agresividad que los controles y una prevalencia mayor de inquietud, bajo tono de humor y alteraciones del sueño. Se ha demostrado que las puntuaciones de depresión aumentan con la edad en los adultos con síndrome de Down, mientras que disminuyen en un grupo con retraso mental de etiología desconocida, de similar edad y de igual proporción de sujetos con un nivel dado de severidad de la deficiencia (Meins, 1995). Este estudio de Meins suscita la pregunta de si la depresión podría estar ligada al envejecimiento en el síndrome de Down y, en particular, si la depresión es precursora de la demencia propia de la enfermedad de Alzheimer. Collacott y col. (1992) han cuestionado que la depresión en adultos con síndrome de Down esté relacionada con la demencia presenil dado que, en sus trabajos, hay 25 años de diferencia entre el comienzo de la depresión y el de la demencia. Desde la perspectiva de determinar un fenotipo en el síndrome de Down, es importante comprender las conductas específicas que van asociadas tanto a la depresión como a la demencia en estos adultos, y las variables que ejercen su impacto sobre estas conductas (p. ej., el hipotiroidismo, los trastornos sensoriales, la situación de su vida). Anomalías de la función tiroidea en niños y adultos con síndrome de Down varían desde un 8% (Prasher y Chung, 1996) hasta 33% (Prasher y col., 1998). Comparando sólo mujeres, el 34´6% de las que tenían síndrome de Down con más de 40 años mostraron signos de hipotiroidismo, frente al 12´3% de mujeres de igual edad con deficiencia mental de otro origen (Schupf y col., 1997). Aunque uno de los síntomas de hipotiroidismo es la letargia, Collacott y col. (1992) no apreciaron aumento de incidencia de hipotiroidismo en las personas con síndrome de Down que habían sido diagnosticadas de depresión. Sin embargo, como indicaron los autores, una limitación de este estudio consiste en que empleó una revisión de los registros retrospectivos en los que los diagnósticos fueron hechos por numerosos clínicos en lugar de por unos pocos que hubiesen utilizado una metodología estandarizada. Se necesitan nuevos estudios, especialmente longitudinales, para comprender la relación que pueda haber entre hipotiroidismo y depresión en los adultos con síndrome de Down.

Efectos de la demencia sobre la conducta

En un estudio que indagó los participantes que pudieran tener modificaciones cognitivas o conductuales debidas a otras causas (p. ej., hipotiroidismo no tratado), Prasher y Filer (1995) comprobaron que las conductas que diferían entre los adultos con síndrome de Down, que tenían además demencia y los de un grupo de igual edad sin demencia consistían en: fácil cansancio, bajo humor, dificultad para comunicarse, dificultad para andar sin ayuda, dificultad para asearse, dificultad para reconocer los sitios de su propia casa, trastornos del sueño, deambular durante el día e incontinencia urinaria. Especialmente notable fue el dato de que no hubo diferencias en conducta agresiva entre ambos grupos. Prasher y col. (1998) obtuvieron similares resultados, de modo que las puntuaciones de adaptación (p. ej., informes sobre funcionamiento independiente en tareas de cuidados de sí mismos, actividad física, actividad laboral) eran más bajas en los adultos con síndrome de Down que tenían demencia durante al menos dos años, comparados con los que no la tenían, pero no hubo diferencias significativas entre los grupos en cuanto a las conductas maladaptativas. En cambio, la presencia de demencia predijo significativamente un aumento en conductas maladaptativas en el estudio de Prasher y Chung (1996). También se ha descrito un aumento en la tasa de crisis epilépticas (80%) en los adultos con síndrome de Down que tenían demencia y vivían en instituciones (Roeden y Zitman, 1995).

Efectos del estilo de vida sobre la conducta

Se han encontrado puntuaciones más bajas de conducta adaptativa en los adultos con síndrome de Down que vivían en una institución comparados con los que vivían en otras situaciones residenciales (p. ej., grupos, casa familiar) (Collacott, 1992; Roeden y Zitman, 1995; Prasher y Chung, 1996), aunque en el estudio de Collacott hubo una interacción con la edad de modo que las puntuaciones de adaptación diferían en función del tipo de residencia sólo para las edades 40-49 años o inferiores. Al comparar las habilidades de la vida diaria en adultos que vivían en instituciones, según tuvieran o no demencia, se comprobó el resultado ya esperado en el sentido de que la ejecución era significativamente mejor en quienes no tenían demencia (Roeden y Zitman, 1995).

Efectos de la edad sobre la conducta

¿Hay efectos debidos a la edad sobre la conducta adaptativa y la conducta maladaptativa o el diagnóstico psiquiátrico de depresión o demencia? Con pocas excepciones (Sung y col., 1997; Prasher y col., 1998), la mayoría de los estudios sobre modificaciones de conducta asociados al envejecimiento en el síndrome de Down han utilizado un diseño transversal (Collacott, 1992; Prasher y Chung, 1996; Schupf y col., 1997). En dos estudios se han descrito declives relacionados con la edad en 9 de 10 dominios o áreas de funcionamiento adaptativo (Collacott, 1992; Prasher y Chung, 1996). En el trabajo de Collacott se apreciaron declives en: funcionamiento independiente, desarrollo físico, actividad económica, cálculo y tiempo, actividad doméstica, actividad laboral, dirección de sus actividades, responsabilidad y socialización, sin que se apreciaran cambios en el desarrollo del lenguaje entre adultos ancianos con síndrome de Down que nunca estuvieron institucionalizados (60 años o más) y adultos jóvenes (18-29 años); en cambio, en el estudio de Prasher y Chung identificó declives en todas las áreas excepto en la actividad laboral. Posibles explicaciones para estas diferencias entre grupos de edad son: la carencia de educación, la falta de oportunidades de programas laborales, y/o el inicio de demencia en los grupos de más edad (Collacott, 1992). Los factores significativos que explican el declive relacionado con la edad son: la edad, la presencia de demencia y la gravedad del retraso mental (Prasher y Chung, 1996). Debe señalarse también que los factores que no predijeron significativamente el declive en la puntuación del funcionamiento adaptativo fueron: el sexo, el hipotiroidismo, los problemas sensoriales, y todos los trastornos psiquiátricos. También se han detectado modificaciones relacionadas con la edad para el funcionamiento independiente, el cálculo y el tiempo, dirección de sus actividades y responsabilidad en una muestra de 103 adultos con síndrome de Down (17 de los cuales tenían también demencia) seguidos durante un periodo de tres años (Prasher y col., 1998). Fue interesante, por cierto, que no se apreciaran efectos significativos al relacionar el grupo con el tiempo.

Resumen

Los estudios revisados en este trabajo sugieren que el fenotipo conductual en los niños y adolescentes con síndrome de Down se caracteriza por retraso mental, acompañado de un déficit específico adicional en el desarrollo del lenguaje expresivo, especialmente la sintaxis, alteraciones en la inteligibilidad del lenguaje hablado, y alteraciones en la memoria verbal a corto plazo. Las habilidades de la conducta adaptativa concuerdan con su nivel de inteligencia general, aunque pueden variar en función de la particular puntuación de la escala y del papel de la persona que la utilice. La prevalencia de conducta maladaptativa es inferior cuando se compara con otros grupos con discapacidad cognitiva, y no se aprecian en ella modificaciones en función de la edad.

Las condiciones que distinguen a la población adulta con síndrome de Down de otra de igual edad o con igual grado de desarrollo son la depresión, el hipotiroidismo y la demencia (25-50% de los individuos con más de 50 años); en la población con síndrome de Down se aprecia un declive concomitante en el funcionamiento diario y en la actividad física. La variación en los alelos de Apo E guarda relación con la probabilidad de que aparezcan las manifestaciones clínicas de demencia. Se propone que los déficit de lenguaje y de memoria que surgen conforme avanza el desarrollo puedan también estar asociados con la sobreexpresión del gen APP moderado por la Apo E.

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El presente artículo ha sido traducido al español con autorización de las autoras y de John Wiley & Sons, Inc., reservados todos los derechos. Título original: Behavioral Phenotype of Individuals with Down Syndrome, publicado en la revista Mental Retardation and Developmental Disabilities Research Reviews, 6: 84-95, 2000. Copyright Ó 2000 Wiley-Liss, Inc.